運(yùn)動訓(xùn)練對射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者的影響

王志強(qiáng) 綜述 金星 審校

蘇北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇 揚(yáng)州 225001

心力衰竭(heart failure，HF)是由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，可導(dǎo)致心內(nèi)壓升高或心輸出量降低[1]。在發(fā)達(dá)國家，成年人的總體HF患病率達(dá)到4.2%，60 歲以上高達(dá)11.8%[2]。在我國形式也不容樂觀，根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》顯示目前心衰患者人數(shù)已達(dá)450萬[3]。

根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的百分比，HF可分為三類：LVEF小于40%的射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HF reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF 大于50%的保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)及LVEF 在40%～49%的臨界范圍的心力衰竭(HF with mid-range EF，HFmrEF)[1]。歐洲心臟協(xié)會的一項(xiàng)研究顯示HFrEF的患者占比超過了一半(59.8%)[4]，主要特征是大量心肌細(xì)胞的丟失導(dǎo)致收縮功能發(fā)生障礙，并且相對于其他兩種分型，更好發(fā)于中年男性[5]。這種類型的患者臨床預(yù)后也更差，病死率和住院率也較高[6]。目前運(yùn)動訓(xùn)練作為一種有效治療慢性心衰的方法也已得到廣泛認(rèn)可。本文將結(jié)合以往的臨床試驗(yàn)，從多個維度來闡述運(yùn)動訓(xùn)練對HFrEF 患者的生理及生活質(zhì)量的影響。

1 運(yùn)動訓(xùn)練對HFrEF患者的心血管影響

1.1 有氧代謝能力 HFrEF 會導(dǎo)致患者運(yùn)動不耐受，最直觀的反應(yīng)是心肺功能下降。這通常由最大強(qiáng)度運(yùn)動時的峰值攝氧量(VO2peak)來量化。在過去許多運(yùn)動試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的VO2peak。其中一項(xiàng)在美國冠心病俱樂部的監(jiān)督下訓(xùn)練超過12個月后，訓(xùn)練組的VO2peak改善了14.7%，并且改善情況保持了10 年以上，而未經(jīng)訓(xùn)練的60 例患者只升高了2.5%[7]。試驗(yàn)表明，干預(yù)組功能的持續(xù)提高與通氣效率有關(guān)，運(yùn)動后HFrEF患者的通氣量和循環(huán)效率得到改善(例如，VE/VCO2、VO2/W 和O2pulse)[7-9]。近來，許多研究者對間歇訓(xùn)練感興趣。一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(high-intensity interval training，HIIT)組的VO2peak與對照組相比有明顯改善，但其變化與中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練(moderate continuous training，MCT)組無顯著差異[10]。此外，HFrEF患者的運(yùn)動不耐受導(dǎo)致他們的最大心率難以達(dá)到目標(biāo)值(90%～95%)，這增加了HIIT 組的訓(xùn)練難度并且對依從性有一定影響。而FU 等[9]設(shè)計(jì)的有氧間歇訓(xùn)練(aerobic interval training，AIT)使用80%VO2peak訓(xùn)練5 組每次3 min，中間穿插3 min 40% VO2peak訓(xùn)練，其強(qiáng)度略低于HIIT。結(jié)果表明，AIT組的VO2peak改善優(yōu)于MCT組。并且在這項(xiàng)研究中，持續(xù)12 周后AIT 組另一些指標(biāo)(即VE、VO2和VCO2)相比起MCT 組顯著提高。由此可見，間歇運(yùn)動強(qiáng)度設(shè)定與其結(jié)果似乎存在一定聯(lián)系。而且不同訓(xùn)練方法所花費(fèi)的時間也不同，這為運(yùn)動方案的多樣性選擇提供了一個參考指標(biāo)。

1.2 心室重塑 運(yùn)動訓(xùn)練會帶來生活方式的改變并增加患者活動能力從而提高VO2peak。并且運(yùn)動可以減少外周血管阻力，進(jìn)而增加冠狀動脈血流量并減少后負(fù)荷，從而影響纖維化和炎癥的變化，促進(jìn)心室重構(gòu)。根據(jù)近十年的運(yùn)動試驗(yàn)顯示運(yùn)動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的LVEF，尤其是MCT 和間歇訓(xùn)練，而單獨(dú)進(jìn)行力量訓(xùn)練并未發(fā)現(xiàn)改善。在MCT 試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)隨著訓(xùn)練時間的增加，射血分?jǐn)?shù)的改善更為明顯[6]。而間歇訓(xùn)練試驗(yàn)后的患者也可以觀察到LVEF的增加，左心室功能也得到明顯改善。此外，間歇訓(xùn)練組患者的血漿B 型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平也有所降低[9]。BNP對HF有很強(qiáng)的診斷和預(yù)后價(jià)值，血漿BNP濃度與心室功能和質(zhì)量指數(shù)之間存在明顯相關(guān)性。因此，間歇訓(xùn)練組BNP濃度降低也暗示由HF引起的心臟重塑可以逆轉(zhuǎn)。運(yùn)動訓(xùn)練對左心室舒張末期直徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)的改善也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)對比實(shí)驗(yàn)中，訓(xùn)練12周后MCT組和HIIT組的LVEDD與對照組相比分別降低了1.6 mm 和2.8 mm[10]，但MCT和HIIT之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，就LVEDD而言，HIIT 的效果并不比MCT 突出。在這個研究中HIIT的改善效果比WISL?FF等[11]的試驗(yàn)結(jié)果(7.7 mm)小得多，其主要原因可能是WISL?FF 等[12]招募的受試者平均年齡較大，因此基線較低，改善效果相對明顯?？傊?，無論哪種訓(xùn)練，相比對照組心室結(jié)構(gòu)都有較大改善。

1.3 內(nèi)皮功能 HFrEF 患者的內(nèi)皮功能與健康受試者相比存在一定受損，導(dǎo)致外周血管阻力增加。其機(jī)制可能是“l(fā)-精氨酸-NO”合成途徑的活性降低，以致一氧化氮(NO)降解增加以及血管平滑肌反應(yīng)不足。并且HFrEF 患者的內(nèi)皮功能受損與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[12]。血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)通常被用于評估HF 患者地內(nèi)皮功能。一項(xiàng)薈萃分析顯示，高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度有氧訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的FMD[13]。間歇訓(xùn)練與連續(xù)運(yùn)動相比更能顯著增加總抗氧化劑，可以更好地改善內(nèi)皮依賴性肱動脈舒張。關(guān)于運(yùn)動對內(nèi)皮功能細(xì)胞層面的影響，已有報(bào)道稱體育鍛煉對不同祖細(xì)胞具有有益作用。早在1997 年，ELEUTERI 等[14]將健康成年受試者外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)鑒定為具有祖細(xì)胞特征并屬于內(nèi)皮細(xì)胞譜系的骨髓衍生細(xì)胞，這是血管生成研究領(lǐng)域的關(guān)鍵突破。EPCs可以用作內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，通過置換動脈的裸露部分，保持新血管形成和改善缺血組織的血液供應(yīng)來維持單層內(nèi)皮的完整性。在一份關(guān)于HFrEF 患者有氧訓(xùn)練和血管生成激活的報(bào)道中顯示，經(jīng)過三個月低強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練后HFrEF 患者血液中EPCs 數(shù)量增加，而唯一血管生成細(xì)胞因子Ang-2 也被發(fā)現(xiàn)增加。同時，在BELARDINELLI 等[7]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在接受兩種不同類型的運(yùn)動訓(xùn)練的患者血液中與對照組相比高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)升高。HDL的作用是清除動脈壁的膽固醇，抵抗動脈粥樣硬化和抗氧化。因此，這也部分解釋了運(yùn)動會導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒縮反應(yīng)的增強(qiáng)。

2 運(yùn)動訓(xùn)練對HFrEF患者骨骼肌的影響

HFrEF 的預(yù)后較差，其特征是運(yùn)動不耐癥和骨骼肌病，臨床表現(xiàn)為肌萎縮和轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖俪榇ぜ±w維。肌萎縮被認(rèn)為是HF 患者死亡獨(dú)立預(yù)測因子?；颊呒词惯M(jìn)行輕度運(yùn)動，其骨骼肌也會過早地釋放乳酸。乍看之下，過早的肌肉疲勞似乎是由于心臟泵血能力不足所致，但是越來越多的證據(jù)也提示了另一個原因，即骨骼肌受體信號的過度激活(即“肌肉假說”)，導(dǎo)致骨骼肌功能障礙。因此，HFrEF 患者存在周圍機(jī)制受阻，從而限制了將中樞血流動力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艿哪芰?。這也可能是改善心輸出量的藥物盡管提高了骨骼肌的血流量，卻無法明顯提高運(yùn)動耐受性的原因。

2.1 外周機(jī)制 VO2動力學(xué)可用來評估心血管系統(tǒng)滿足運(yùn)動時骨骼肌代謝需要的速率。運(yùn)動開始時，氧氣的輸送與新陳代謝的需求之間存在一定滯后。為了能讓肌肉充分利用氧氣，氧氣的輸送需要通過與肌肉血液的對流和從毛細(xì)血管床到線粒體的擴(kuò)散來增加。HFrEF 患者在中央血流系統(tǒng)受限后，氧氣輸送也受到限制。運(yùn)動開始后，VO2增長地非常緩慢并且恢復(fù)的時間也比較長[15]。延長或減緩此過程可導(dǎo)致肌肉缺氧，從而導(dǎo)致肌肉細(xì)胞pH 值降低和磷酸肌酸消耗加快，這表示供氧之間的耦合效率不高，也加劇了糖原分解和過早疲勞[16]。通常，在年輕健康的受試者中，由于對肌肉中氧氣供應(yīng)有上限，氧氣吸收動力學(xué)幾乎不受限制。但在疾病狀態(tài)下，由于氧氣供應(yīng)和代謝慣性難以用試驗(yàn)區(qū)分，因此對VO2動力學(xué)的限制比較模糊。在HFrEF 患者中，VO2動力學(xué)已被證明與HF 死亡率獨(dú)立相關(guān)[17]。根據(jù)前文所述，運(yùn)動訓(xùn)練可改善HFrEF 患者的VO2peak，從而增強(qiáng)他們的運(yùn)動耐力。但是全身運(yùn)動會激活HFrEF 患者的大塊肌肉，從而增加中央循環(huán)的負(fù)擔(dān)。根據(jù)ESPOSITO 等[18]的研究，他們使用肌肉內(nèi)和血管內(nèi)直接測量，來觀察僅由伸膝肌訓(xùn)練所帶來的生理變化。結(jié)果表明，訓(xùn)練后心輸出量無明顯變化，但血管阻力明顯降低，肌肉氧擴(kuò)散傳導(dǎo)率(muscle oxygen diffusion conductivity，DMO2)有所提高。試驗(yàn)數(shù)據(jù)從最初低于對照組，到后來與對照組相比無明顯差異。這也表明局部肌肉運(yùn)動可以改善局部血管中氧氣的對流和擴(kuò)散并提高氧氣的利用效率。

2.2 中樞機(jī)制 在進(jìn)行運(yùn)動時，健康個體的心輸出量會增加。同時，由于代謝產(chǎn)物引起的肌肉血管舒張，全身血管阻力也明顯降低，最終導(dǎo)致平均動脈壓保持穩(wěn)定或略有增加。該情況涉及三種神經(jīng)機(jī)制：第一種是中樞機(jī)制，即激活腦干中的心血管控制區(qū)域；第二種是來自Ⅲ/Ⅳ型肌肉的外圍信號，即機(jī)械感受器和代謝感受器，其反射統(tǒng)稱為運(yùn)動加壓反射；第三種是壓力反射，它調(diào)節(jié)由中央指令和運(yùn)動加壓反射的激活導(dǎo)致的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)[19]。其中，Ⅲ/Ⅳ型肌肉傳入介導(dǎo)的反射異常(機(jī)械反射和代謝反射)在HFrEF患者運(yùn)動不耐受和運(yùn)動引起的肌肉疲勞中起重要作用。HFrEF患者運(yùn)動時，其神經(jīng)血管反應(yīng)將顯著增強(qiáng)，這也是導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙的一個原因[20]。運(yùn)動時患者的肌肉收縮，并且通過運(yùn)動加壓反射，心率和血壓急劇上升，肌肉傳入神經(jīng)的信號反射性地控制交感神經(jīng)活動。在ANTUNES-CORREA等[21]的研究中，患者運(yùn)動后環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表達(dá)明顯降低，這支持HF 患者骨骼肌中COX-2 過度表達(dá)導(dǎo)致Ⅲ型肌肉傳入神經(jīng)的前列腺素致敏性增加的觀點(diǎn)，也就是患者的肌肉機(jī)械敏感性增強(qiáng)。Antunes-Correa 和他的同事還報(bào)告稱運(yùn)動訓(xùn)練可以改善HFrEF 患者的靜息交感神經(jīng)活動和血管阻力，并且與年齡和性別無關(guān)[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)接受低強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練的HFrEF患者，即使交感神經(jīng)活動反應(yīng)增強(qiáng)，但是舒張壓和心率的增加卻明顯減弱，這說明運(yùn)動訓(xùn)練降低了HF 升壓反射的異常敏感[23]。這也與運(yùn)動訓(xùn)練可防止出現(xiàn)異常肌肉傳入敏感性的動物實(shí)驗(yàn)相印證[24]。然而，這種改善是來自機(jī)械反射還是代謝反射，或者兩者兼有仍存在爭議。但這些研究至少證明了這些異?？梢酝ㄟ^運(yùn)動訓(xùn)練來逆轉(zhuǎn)。

3 運(yùn)動訓(xùn)練對HFrEF患者生活質(zhì)量的影響

生活質(zhì)量(quality of life，QoL)評估可以用作HF嚴(yán)重程度、預(yù)后以及死亡率的預(yù)測指標(biāo)，具有一定臨床意義，其可靠性可與許多生理參數(shù)相媲美。目前，通常是通過明尼蘇達(dá)州心衰患者生活質(zhì)量調(diào)查表(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)，堪薩斯城心血管調(diào)查表(Kansas city cardiovascular questionnaire，KCCQ)等來評估。

許多試驗(yàn)報(bào)告顯示運(yùn)動訓(xùn)練有助于改善HFrEF患者的QoL。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，使用KCCQ進(jìn)行的3 項(xiàng)研究中的兩項(xiàng)表明，與對照組相比接受運(yùn)動訓(xùn)練的分?jǐn)?shù)顯著增加[25]。而在使用MLHFQ的12 項(xiàng)研究中，盡管結(jié)果異質(zhì)性很高但合并平均差仍然具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是并沒有直接證據(jù)表明HIIT 和MCT 在生活質(zhì)量方面存在差異[26]。然而，在AIT 和MCT 的對比研究中，AIT 的MLHFQ 得分差異明顯高于MCT，讓研究者猜想是否強(qiáng)度稍低的AIT 所帶來的改善要優(yōu)于HIIT 和MCT。此外，運(yùn)動能力的提高(即6 m 步行試驗(yàn))也與生活質(zhì)量評估密切相關(guān)[27]，可以使患者在訓(xùn)練后能夠更輕松地參與社區(qū)和家庭活動。另一個方面，康復(fù)團(tuán)隊(duì)對HF 患者進(jìn)行生活方式的改善，如運(yùn)動鍛煉、管理壓力和提升趣味性，有助于減少疾病進(jìn)展的跡象和癥狀，從而提高生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

運(yùn)動訓(xùn)練是一種能夠改善HFrEF 患者癥狀的有效輔助手段，結(jié)合不同形式的有氧持續(xù)運(yùn)動和間歇運(yùn)動，其所能帶來的益處體現(xiàn)在患者的心血管、骨骼肌功能和生活質(zhì)量上。但是現(xiàn)有的研究大多樣本數(shù)量偏小，并且試驗(yàn)者的平均年齡比實(shí)際社區(qū)中HFrEF患者小，導(dǎo)致其結(jié)果強(qiáng)度仍有欠缺，結(jié)論普適性不足，這也是在未來研究中需要注意的一個方面。對于不同強(qiáng)度的間歇訓(xùn)練對比試驗(yàn)，目前仍有空白，應(yīng)鼓勵研究者使用不同強(qiáng)度的間歇運(yùn)動訓(xùn)練去創(chuàng)建更大的多中心研究，為HF 康復(fù)增加多種選擇。同時由于我國人口基數(shù)大患者數(shù)量多，探索并找到適合我國國情的健全HF康復(fù)體系也是未來的目標(biāo)。