骨髓水腫在骨科疾病中的研究進展

章川 綜述 李松軍 審校

遵義醫(yī)科大學第五附屬(珠海)醫(yī)院骨一科，廣東 珠海 519000

隨著磁共振成像在臨床應用的不斷增加，骨髓水腫(bone marrow edema，BME)在更多骨科疾病被檢測出來并已經成為不同骨科疾病的重要組成部分。BME 在各種炎癥性和非炎癥性骨科疾病發(fā)揮重要作用，不同骨科疾病BME 的影像學表現(xiàn)相似且BME 部位主要癥狀表現(xiàn)為疼痛，但發(fā)病機制可能有所不同。早期檢測BME 是非常重要的，因為BME 不僅與疼痛有關，而且與關節(jié)功能下降、軟骨損傷、關節(jié)結構惡化、骨關節(jié)炎退變加快相關，及時診斷骨髓水腫可以防止相關疾病進一步惡化并提供治療。本文就骨髓水腫與骨科疾病的相關研究進展進行綜述。

1 骨髓水腫

1.1 骨髓水腫的定義及組織病理學 骨髓水腫是一種非特異性但敏感的原發(fā)性病理征象，最早由Wilson 提出，可以系統(tǒng)地解釋MRI 骨髓信號的改變。既往學者認為骨髓水腫MRI 成像是由于正常的脂肪骨髓被富含水分的物質替代，但最新研究表明BME特點是纖維化、淋巴細胞浸潤和血管化增加[1]。在與類風濕性關節(jié)炎炎癥性病變相關的BME 研究中表明BME是由骨髓中血管化增加、血管翳形成和炎性淋巴細胞浸潤共同引起的，所有這些都通過骨皮質缺損侵入骨髓腔形成[2]。微循環(huán)受損引起骨內壓力增加也被認為可以促進BME 形成，由于毛細血管壁的局部變化，毛細血管滲漏或血管內壓力增加所致骨髓的血流量增加。在骨髓血流量增加及血管受損的情況下，骨髓壓力可能會增加，導致灌注減少、缺氧加重，導致骨髓水腫進一步增加[3]。但也有研究通過免疫組化分析證明BME 和膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者血管生成標志物的增加情況下，BME 及其相關病理與毛細血管滲漏無關，而是與軟骨下骨的血管重塑和分布增加有關。

1.2 骨髓水腫病因及發(fā)病機制 骨髓水腫病因學目前仍在研究中，但由于骨髓水腫臨床特性多樣，因此識別BME的病因至關重要，因為成功治療骨髓水腫取決于其潛在病理學機制。骨髓水腫常見于外傷、感染、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等病因，但常見病因為外傷。既往有學者認為骨髓水腫按病因可分為反應性(骨髓炎、骨腫瘤、關節(jié)感染)、缺血性(骨缺血壞死、剝脫軟骨炎)、機械性(骨挫傷、微骨折、應力性骨折)[4]。BAUMBACH 等[5]在路德維希馬克西米利安大學研究基礎上把骨髓水腫分類為創(chuàng)傷性、退行性、感染性、炎癥反應性、腫瘤、神經源性、代謝性、骨髓水腫綜合征。骨髓水腫的發(fā)病機制尚不清楚，目前提出的可能理論包括脂質代謝變化、纖溶蛋白降低、動脈或靜脈血流閉塞、血栓栓塞、血管炎引起的血管壁損傷。有研究表明軟骨下骨組織局部缺氧導致低氧誘導因子和血管內皮生長因子表達，進一步導致血管生成障礙[6]。在對骨髓水腫病變組織進行病理學研究發(fā)現(xiàn)其骨小梁間隙増寬，大量水腫液體充填，并且有血管化增加及內皮血管新生現(xiàn)象，研究認為血管變化是導致骨髓水腫形成的重要因素。對于骨髓水腫的發(fā)病機制仍需進一步研究，局部組織缺血缺氧學說目前較為認可。

1.3 骨髓水腫影像學檢查 MRI是檢測BME的不可或缺的工具，BME 在MRIT1 加權像表現(xiàn)為低信號，T2 加權像表現(xiàn)為高信號。近年來采用核磁共振DwI(擴散加權成像)允許定性和定量評估骨髓水腫，這有助于更好估計炎癥程度，特別是對于類風濕性關節(jié)炎或強直性脊柱炎等疾病，對預測其疾病進展非常重要[7]。BME 的檢測也可以使用單源雙能量CT檢查，相關研究表明“虛擬脫鈣技術(VNCa)”使研究人員能夠從松質骨中脫去鈣，從而可以通過計算機斷層掃描對骨髓水腫評估。KOCH等[8]研究發(fā)現(xiàn)與MRI相比，彩色編碼VNCa 重建在評估舟狀骨的創(chuàng)傷性BME 方面具有出色的診斷準確性，VNCa 檢查可作為未來檢測骨髓水腫的替代方法。以放射性核素為基礎的骨閃爍成像技術也能檢測BME，但它們是非特異性的，仍需進一步研究[9]。

1.4 骨髓水腫的臨床表現(xiàn) 骨髓中含有傷害感受器，特別是谷氨酸受體，并且有研究已證明其成比例在軟骨下骨進行重塑。對于骨髓水腫疼痛產生機制目前研究發(fā)現(xiàn)骨內壓力增加會導致直接刺激髓內神經血管結構導致疼痛，也有研究認為血液循環(huán)受阻、創(chuàng)傷引起局部炎癥因子釋放以及血液缺氧酸中毒導致疼痛癥狀出現(xiàn)[10]。SANSONE 等[11]研究發(fā)現(xiàn)BME 面積大小與膝關節(jié)疼痛程度之間存在顯著相關性，并且在使用體外沖擊波治療有癥狀的KOA發(fā)現(xiàn)骨髓水腫面積減少與KOOS 疼痛評分改善之間存在相關性。CHIBA 等[12]通過超聲定量評估膝關節(jié)骨髓水腫患者及非骨髓水腫患者后發(fā)現(xiàn)骨髓水腫患者疼痛評分更高。CAI等[13]在實驗中通過使用唑來膦酸治療骨髓水腫，并設立安慰劑組作為對照組，24 周后發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組較對照組骨髓水腫面積減小并且疼痛減輕。對于BME 中疼痛產生的確切機制仍需要進一步研究。

2 骨髓水腫與骨科疾病

2.1 骨髓水腫與骨關節(jié)炎 BME是軟骨下骨病變，在80%的有癥狀(knee osteoarthritis，KOA)患者中觀察到這種病變,其特征是增加骨轉換和促炎因子的釋放。HEILMEIER 等[14]對308 例骨關節(jié)炎患者隨訪4～7 年，發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)骨髓水腫面積增大，全膝關節(jié)置換術風險增加，骨髓水腫是骨關節(jié)炎加速退變的重要因素。骨髓水腫主要臨床表現(xiàn)為疼痛，通過對膝關節(jié)OA 患者進行性研究表明BME 和疼痛存在關聯(lián)。ASO 等[15]通過研究軟骨下BME 位置、面積大小與KOA中負重區(qū)疼痛的關系，發(fā)現(xiàn)內側股脛關節(jié)腔室的軟骨下BME 面積大小與膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的嚴重程度和負重區(qū)疼痛相關，BME 有助于生物力學誘導膝關節(jié)骨關節(jié)炎疼痛。苗貴強等[16]認為骨髓水腫是膝關節(jié)骨性關節(jié)疼痛關鍵因素，且膝關節(jié)疼痛程度隨著骨髓水腫評分增加而升高。此外相關研究表明軟骨下骨髓水腫與軟骨缺損存在明顯相關性，并可以作為軟骨缺損的有力預測因素。DON 等[17]研究KOA 患者關節(jié)軟骨缺損與BME 面積及分布情況相關性，表明BME 與KOA 的軟骨損傷同步發(fā)生，膝關節(jié)各區(qū)域都出現(xiàn)，軟骨缺損與BME 兩者呈明顯正相關關系。MURATOVIC 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在確診的膝關節(jié)OA 中，軟骨損傷的程度和軟骨下骨的顯微結構退變都與BME密切相關，在OA非BME患者中，軟骨下骨結構改變與骨關節(jié)炎骨磨損階段一致，因此使用BME作為影像學生物標志物預知骨關節(jié)炎軟骨單位內的退變程度。LEE等[19]將19例KOA 關節(jié)置換術患者分為骨髓水腫及非骨髓水腫組，發(fā)現(xiàn)KOA 中BME 區(qū)的軟骨下骨小梁組織鈣化程度明顯低于非骨髓水腫組，鈣化減少可能會改變BME 中骨小梁的生物力學特性使軟骨下骨與軟骨之間相互作用，加劇膝關節(jié)退行性病變速度。骨髓水腫與骨關節(jié)炎的嚴重程度呈正相關性可作為預測指標，因此對骨關節(jié)炎患者中骨髓水腫準確診斷可早期進行預防及治療退變性KOA。

2.2 骨髓水腫與類風濕性關節(jié)炎 既往類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)被人們?yōu)槭侵饕婕盎げ∽?，但越來越多證據(jù)表明RA 涉及軟骨下骨。RA中的BME稱為骨炎，廣泛存在于RA患者中，常見于腕關節(jié)及掌指間關節(jié)，BME 因此被認為是RA影像學進展的預測因子。OSTROWSKA 等[20]認為軟骨下骨炎癥浸潤在磁共振成像表現(xiàn)為骨髓水腫，骨髓水腫在68%～75%的RA早期患者中觀察到，并可以預測RA 快速進展。此外，研究表明骨髓水腫被認為是骨侵蝕的標志，在骨髓水腫區(qū)域發(fā)生骨侵蝕的風險較非水腫高出6 倍，并且預測RA患者在1 至2 年內發(fā)生侵蝕風險。BOETERS 等[21]通過研究抗環(huán)瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗氨基甲?；鞍?anti-carbamylated protein，anti-CarP)抗體、類風因子(rheumatoid factor，RF)與骨髓水腫在RA 病變進展中的作用，研究表明僅抗CCP 抗體或RF 單項存在時與BME無明顯相關性，當抗CCP 抗體和RF 聯(lián)合存在則骨髓水腫評分更高，因此骨髓水腫是骨侵蝕敏感指標。SUNDIN 等[22]通過研究對283 名RA 患者進行為期2 年的隨訪，患者在接受甲氨蝶呤治療后骨髓水腫持續(xù)存在，骨髓水腫是骨侵蝕重要因素。根據(jù)病理學研究發(fā)現(xiàn)骨髓水腫實質是脂肪組織被以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤所取代，控制炎癥可作為治療RA靶點之一。XU等[23]研究發(fā)現(xiàn)骨髓水腫普遍存在于RA患者，其病理實質是多種骨髓(bone marrow，BM)免疫細胞形成的骨髓水腫，并且中性粒細胞在RA 中起重要作用，中性粒細胞可以激發(fā)中性粒細胞外誘捕網(wǎng)(NETosis)，促進骨侵蝕，阻斷這種病理過程可能是治療RA 的有效方法。因此，控制BME 可能對RA 的治療和預后具有潛在益處。

2.3 骨髓水腫與椎體壓縮性骨折 BME 是椎體骨折的最新影像學標志，特別適用于識別急性椎體壓縮骨折，BME 可能會在骨折后相當長的一段時間存在，28%的患者在椎體中首次出現(xiàn)水腫信號后12個月仍持續(xù)存在水腫信號。ZHANG 等[24]回顧性研究125 例急性骨質疏松性椎體壓縮性骨折患者，評估骨髓水腫與骨折愈合組織形態(tài)學相關性，研究發(fā)現(xiàn)骨髓水腫與椎體骨折后骨形態(tài)參數(shù)顯著相關，通過觀察水腫信號可以初步判斷骨折愈合過程中組織形態(tài)學變化。BRINCKMAN 等[25]通過MRI 對急性骨折患者檢測骨髓水腫，發(fā)現(xiàn)急性椎體壓縮性骨折與牽張骨折或非壓縮骨折的急性骨折相比，急性椎體壓縮骨折能穩(wěn)定地產生骨髓水腫，CHANG等[26]通過研究103例患者胸腰椎壓縮骨折，并通過CT 骨折影像學表現(xiàn)預測椎體壓縮骨折中BME 的出現(xiàn)率及水腫面積，發(fā)現(xiàn)CT骨折影像學表現(xiàn)能準確預測BME。

2.4 骨髓水腫與骨髓水腫綜合征 骨髓水腫綜合征(bone marrow edema syndrome，BMES)是一種罕見的自限性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為患肢疼痛和骨髓間質液增多，在MRI 顯示為骨髓水腫[4]。已經有研究提出了許多關于BMES 的發(fā)病機制的理論，包括微血管損傷、靜脈阻塞、異常機械應力、代謝因素、內分泌因素和神經缺血被認為是BMES 的發(fā)病原因；也有研究認為短期骨內血栓形成引起的骨缺血是BMES的發(fā)病原因，BMES 是反射性交感神經營養(yǎng)不良的一種無創(chuàng)傷形式[27]。BMES 的早期診斷是一種排他性診斷，有學者曾提出診斷標準：(1)疼痛但無外傷、激素藥物、感染史；(2)MRI顯示T1像提示低信號，T2脂肪抑制像提示高信號；(3)疼痛癥狀消失且復查影像學檢查恢復正常[28]。骨壞死在疾病的早期階段與BMES有類似的癥狀，但骨壞死的進展是不可逆的，從鑒別診斷中排除骨壞死至關重要，二者在MRI表現(xiàn)可作出判斷。GEITH 等[29]研究發(fā)現(xiàn)軟骨下骨低信號區(qū)域不會發(fā)展為缺血性骨壞死，這些區(qū)域很可能代表軟骨下骨內的修復過程。目前研究使用雙膦酸鹽、前列環(huán)素類似物治療BMES，以促進疼痛癥狀減輕及骨髓水腫消退，由于BMES 是一種可逆的疾病，目前尚不清楚這些研究的治療結果。

2.5 骨髓水腫與其他骨科疾病 骨髓水腫除了與骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨折等相關，還參與了骨腫瘤、股骨頭壞死、骨挫傷等疾病過程。良性及惡性腫瘤可引起反應性骨髓水腫，常見于骨肉瘤、軟骨肉瘤、成骨細胞瘤、骨樣骨瘤等腫瘤。GAO 等[30]通過研究良性腫瘤及腫瘤樣病變與骨髓水腫的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)骨髓水腫是良性骨腫瘤及腫瘤樣病變的常見臨床特征。LIU等[31]回顧性分析了35例脊柱成骨細胞瘤患者的影像學表現(xiàn)，研究表明71.9%的成骨細胞瘤患者廣泛存在骨髓水腫，通過骨髓水腫特征有助于定位病灶。此外，既往BME 通常被認為是缺血性骨壞死的早期征兆，但最近的研究表明，BME 僅發(fā)生在疾病的晚期階段，即ARCOⅢ和Ⅳ期，并可作為骨小梁生物力學惡化的標志。HATANAKA 等[32]研究發(fā)現(xiàn)有癥狀的塌陷前股骨頭壞死可以通過MRI成像中BME的存在與無癥狀的塌陷前股骨頭壞死進行辨別，BME可能是隱匿性骨折的征兆。THERUVATH 等[33]研究發(fā)現(xiàn)BME 是兒童和青少年白血病患者進行皮質類固醇治療時導致骨壞死骨塌陷的早期跡象。

3 骨髓水腫治療

3.1 藥物治療 雙膦酸鹽類藥物具有抗血管生成特性可減少血清中的血管生成因子，抑制BME 中的過度血管化，可以有效減少骨髓水腫，并改善功能。MULLER等[34]一項研究中發(fā)現(xiàn)，12例膝關節(jié)有癥狀的骨髓水腫患者僅接受了一次靜脈注射唑來膦酸治療，92%的患者4 周后觀察到癥狀緩解、水腫消退。前列腺素衍生物在相關研究表明能減少骨髓水腫改善癥狀，并通過限制末端血管的靜水壓及改善血液的流動特性和調節(jié)血管內皮功能來抑制水腫形成。TOSUN 等[35]使用伊洛前列素治療骨髓水腫，研究表明伊洛前列素在股骨頭壞死ARCOⅠ～Ⅱ期患者的骨髓水腫完全消退，并且副作用較少。富含血小板的血漿(platelet rich plasma，PRP)顯示出對BME 相關疼痛的具有較好的療效。LYCHAGIN 等[36]通過髓腔內注射PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎軟骨下BME，12個月的隨訪期顯示患者生活質量改善，疼痛明顯減輕。目前仍沒有注冊藥物能明確治療骨髓水腫，骨髓水腫藥物治療需進一步研究。

3.2 物理治療 除了藥物治療，有研究表明體外沖擊波療法、高壓氧療法、脈沖電磁場療法治療骨髓水腫近年來已取得一定成效。高壓氧療法作為一種非手術方式治療早期股骨頭壞死伴骨髓水腫，可改善股骨頭內微循環(huán)，誘導血管生成恢復靜脈引血流，減少BME緩解疼痛，目前已成為骨髓水腫物理治療的選擇[37]。CAO 等[38]對20 例骨髓水腫綜合征患者進行體外沖擊波治療，治療后3 個月進行隨訪，BME 面積顯著減少，疼痛明顯減輕。新興的其他物理治療方法如脈沖電磁場療法也可用于減輕骨髓水腫及其疼痛癥狀。

3.3 手術治療 BME 形成目前認為是微循環(huán)受損導致缺血和髓腔內壓力增加，核心減壓在骨髓水腫的區(qū)域鉆孔以減少壓力并增加血液供應來減少BME相關的臨床癥狀，已有相關研究表明缺血性骨壞死及骨髓水腫綜合征患者采用核心減壓治療可以減輕疼痛，縮短患病時間[39]。軟骨下成形術是一種新興的骨髓水腫外科治療方法，其主要通過在骨髓水腫局部注射焦磷酸鈣骨緩解疼痛。KREBS 等[40]研究發(fā)現(xiàn)軟骨下成形術改善癥狀減輕水腫，36個月的隨訪中轉為全膝關節(jié)置換術的比率降低。對于中晚期膝關骨節(jié)關節(jié)炎伴骨髓水腫患者，保守治療無效時應考慮膝關節(jié)關節(jié)置換術。

4 展望

BME 已在炎性和非炎癥性骨科疾病中得到證實，這些疾病的BME影像學表現(xiàn)及臨床癥狀相似，但其最終預后并不相同。并且BME 也是相關骨科疾病臨床癥狀的嚴重程度以及進展的重要因素，可作為疾病活動的標志物，并對相關疾病進行靶向治療。目前仍需要進一步研究BME 在不同骨科疾病的病理及發(fā)病機制，可以為早期診斷及治療相關骨科疾病提供依據(jù)。