肝性骨病發(fā)病機制的研究進展

周麗智， 黃鑫， 唐蘭燕， 陳密， 劉玉琴， 張磐

(中南大學湘雅三醫(yī)院感染科，湖南省長沙市 410013)

肝性骨病(hepatic osteodystrophy，HO)是指慢性肝病(chronicliverdisease，CLD)患者骨礦物質密度(bone mineral density，BMD)改變的一種代謝性骨骼疾病，包括骨質軟化癥和骨質疏松癥。其中骨質軟化癥臨床上極為罕見；而骨質疏松癥是由于骨量減低和骨組織顯微結構退化所導致的骨骼脆性及骨折風險增加的疾病，在CLD中非常常見[1]。HO的患病率為7%～52%[2-3]，對CLD患者的生活質量和遠期預后具有不良影響，因此及早識別診斷HO并進行干預治療具有重要臨床意義。

健康成年人的骨重塑始于破骨細胞(osteoclasts，OC)被募集至骨陷窩吸收骨基質，終于成骨細胞(osteoblasts，OB)被募集至骨陷窩合成新的骨基質，當骨重塑平衡被打破，骨吸收大于骨形成時，會出現(xiàn)BMD降低、骨質疏松、甚至發(fā)生骨折[4]。所以骨重塑平衡是OB和OC共同維持的結果，而CLD可能打破該平衡而促進HO的發(fā)生。不同類型的CLD繼發(fā)骨質流失的原因既存在共同點，又存在不同點。

1 HO共同的發(fā)病機制

1.1 細胞因子分泌紊亂

核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護素(receptor activator of nuclear factor-κB/receptor-activator of NF-κB ligand/osteoprotegerin，RANK/RANKL/OPG)信號通路在調節(jié)骨平衡中起關鍵作用。OB和骨髓基質細胞均可表達RANKL和OPG，其中RANKL主要與OC表面的RANK結合促進OC的增殖、分化和成熟；而OPG與RANKL存在競爭性抑制，可阻斷RANK-RANKL的級聯(lián)反應[5]。CLD患者肝細胞持續(xù)損傷，慢性炎癥刺激免疫細胞產生多種細胞因子可直接或間接的影響骨平衡。

白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是最具代表性的骨吸收因子，即可以直接調控OC的數(shù)量及功能，又可以促進OB表達RANKL間接增加OC的活性[6]，在不同類型的肝病中其表達均增加。

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是最具代表性的骨形成因子，由肝臟在生長激素的刺激下產生，即可促進OB的生成，又可抑制OB的凋亡[7]。隨著CLD進展，肝臟的生物合成功能減弱，表達的IGF-1減少，導致骨形成的速率進一步下降[8]。

1.2 腸道屏障受損及微生物組失調

腸道屏障由腸屏障及血管屏障組成，可以限制腸道微生物(gut microbiota，GM)及其代謝產物的傳播。而CLD患者腸道屏障受損，通透性升高，GM及其代謝產物經門靜脈入肝，通過激活肝星狀細胞、庫普佛細胞上的TOLL樣受體信號通路誘發(fā)炎癥反應，產生IL-1β、TNF-α等多種具有骨吸收效應的炎癥因子[9]，導致BMD降低。研究表明CLD患者GM的豐富度和均勻度發(fā)生改變后可繼發(fā)多種與代謝異常相關的疾病，其中繼發(fā)性骨生長障礙可能與GM抑制IGF-1信號通路引起合成代謝抑制，增加RANKL的表達促進分解代謝有關[10]。

GM酵解碳水化合物產生的短鏈脂肪酸可以通過抑制OC形成，促進CD4+T細胞分化為Treg細胞來促進OB的分化調節(jié)骨重塑平衡[11]；降解氨基酸產生的吲哚衍生物和多胺可以通過改變腸道屏障的通透性間接影響骨代謝[12]。此外，GM還會影響腸道對維生素D(vitamin D，VitD)、VitK的吸收，間接擾亂骨代謝[13]。

1.3 VitD和鈣代謝異常

CLD患者多存在VitD不足，可能與腸道吸收減少、羥基化受損、尿排泄增加、組織對VitD的敏感性降低等有關[14]。1-25(OH)2D3是VitD的活性形式，既可以激活VDRs和IGF-1促進OB的增殖，又可以直接或間接影響OC分化[15]。鈣和VitD嚴重缺乏時可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導致BMD進一步下降。膽汁淤積性肝硬化繼發(fā)HO患者的血清VitD、鈣和甲狀旁腺激發(fā)水平與HO無關[16]。

1.4 VitK缺乏

VitK主要通過激活VitK依賴性骨蛋白(骨鈣素、基質Gla蛋白)促進OB向骨細胞轉變、抑制OC的生成來調節(jié)骨重塑[17]。此外，VitK還可以降低RANKL的表達、增強OPG的表達來抑制OC的形成[18]。臨床上CLD患者常由于攝入不足或吸收障礙出現(xiàn)VitK缺乏，影響骨形成速率。

1.5 激素水平的差異

雄激素可促進OB的分化，從而促進細胞外基質合成及骨小梁形成[19]；在正常情況下，雌激素可以促進OB的增殖、分化和成熟，若其水平下降則對OC的分化、成熟有促進作用[20]。隨著慢性肝病進展，雌激素滅活減少及雄激素轉化為雌激素的速率增加，過多的雌激素負反饋調節(jié)下丘腦-垂體-睪酮軸，導致睪酮進一步減少，骨形成速率減慢[21]。雖然CLD患者的雌激素水平增加，但仍不足以代償絕經后女性雌激素的缺乏，也無法緩解男性HO的進展，最終導致骨吸收增加。

1.6 藥物的影響

自身免疫性肝病及肝移植術后患者需長期使用糖皮質激素(glucocorticoid，GC)，而GC會增加骨髓間充質干細胞向脂肪細胞分化的比例，導致骨髓脂肪過多，骨折的風險增加[22]。質子泵抑制劑是CLD患者治療的常規(guī)藥物，但長期使用該藥會增加OP甚至骨折的風險[23]。富馬酸替諾福韋酯也可以增加CLD患者OP的風險[24]。利巴韋林和α-干擾素治療可能會降低患者的BMD，但隨著抗病毒治療后病毒載量下降、肝功能恢復，BMD在一定程度上可恢復[25-26]。長期使用噻嗪類和袢利尿劑等將引起血清鈉降低，而機體通過增加骨吸收來提高鈉離子水平，促進HO的發(fā)生[27]。

2 不同類型CLD相關HO的發(fā)病機制

2.1 病毒性肝炎

全世界有3.5億人感染HBV，1.7億人感染HCV，其中HO的患病率為7%～43%[2-3]。在調整了糖尿病、高血壓、藥物等混雜因素后，CHB和CHC患者的BMD仍低于正常人，其程度與肝病的嚴重程度有關[28-29]。男性BMD下降得更明顯，這可能與男性HBV感染進展更快，HBeAg清除率更低有關[30]。

2.2 非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)的患病率約10%～30%，其中非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的患病率為6.67%～28.95%[31]。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD男性骨折的風險增加了2.5倍，而女性骨折的風險沒有明顯差異[32]。NAFLD患者的BMD降低似乎與慢性炎癥有關—細胞脂質超載具有細胞脂毒性，可以引發(fā)肝星狀細胞和樹突細胞介導的炎癥級聯(lián)反應，產生多種促炎、促凝血和促纖維化分子，繼而導致肝纖維化和OP[33]。有研究顯示NAFLD患者BMD下降還可能與某些基因型有關[34]。盡管目前存在廣泛的證據(jù)，但NAFLD與OP之間確切的發(fā)病機制仍不明確。

2.3 酒精性肝病

酒精性肝病中HO患病率為22%～34%[2-3]，而酒精對骨重塑的調節(jié)是多因素的，其毒性作用主要取決于攝入劑量和持續(xù)時間。酒精主要通過影響OB的活性和增殖來影響骨形成；酒精還可以增加間充質骨髓干細胞向脂肪細胞的分化；此外，長期飲酒會改變VitD、睪酮、PTH和IGF-1水平，間接導致骨形成減少[14,35]。

2.4 膽汁淤積性肝病

原發(fā)性膽汁性膽管炎中HO的患病率為20%～45%，原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)中HO的患病率為15%～33%[2-3]。有體外實驗表明非結合膽紅素和膽石酸可以直接抑制OB的活性，促進OB的凋亡，降低骨形成效率，促進HO的發(fā)展[36]。但PSC患者在疾病晚期或膽道梗阻情況下以結合膽紅素升高為主，暫未觀察到結合膽紅素對小鼠OB具有明顯的抑制作用[37]。同時，膽汁淤積會影響腸道對脂溶性維生素的吸收，間接促進HO的發(fā)生。

2.5 肝移植術后

多數(shù)肝移植患者在移植后3～6個月BMD進一步下降，需要1～2年才能恢復至移植前水平[2-3]，這可能與長期使用GC有關，且HO的嚴重程度與GC的使用時間和劑量呈正相關[38]。鈣調磷酸酶抑制劑可抑制鈣的重吸收及VitD受體的表達[39]，這些藥物也會增加肝移植后HO的風險，停藥后BMD或可緩慢恢復。

2.6 原發(fā)性肝細胞癌

肝臟是合成IGF-1的主要部位，隨腫瘤局部浸潤及血管生成，正常肝細胞數(shù)量減少，血清IGF-1水平明顯降低[40]。腫瘤細泌胞還可分泌IL-6、IL-1β和TNF-α等骨吸收因子激活OC，促進骨吸收，機體為對抗該變化將增加生長因子(TGF-β、血小板衍生生長因子等)的表達，這種情況可能促進腫瘤細胞的生長，從而形成“惡性循環(huán)”[41]，進一步加重HO。

2.7 其他肝病

遺傳性血色素沉著癥是由于鐵代謝障礙導致多個組織的鐵病理性升高的疾病。而過高的鐵可以抑制OB的數(shù)量和功能，促進HO的發(fā)生[42]。肝豆狀核變性是銅異常升高的疾病。過高的銅沉積在骨骼亦可引發(fā)HO，但其骨質疏松程度與肝病的嚴重程度或其他骨質疏松風險因素無關[43]。α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者HO的風險也會增加[44]，具體機制尚不明確。

綜上所述，HO是慢性肝病常見的并發(fā)癥之一，不同類型的慢性肝病其發(fā)病機制不同，繼發(fā)性骨代謝失衡的原因也不盡相同。除與常見的營養(yǎng)、激素、遺傳、藥物等因素相關外，與慢性炎癥及腸道菌群的改變同樣具有緊密聯(lián)系。因此，提高臨床醫(yī)師對肝性骨病發(fā)病機制的認識，及早診斷以及干預治療將提高患者的遠期獲益。