調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞胞外陷阱相互作用促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎向肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化

【據(jù)JournalofHepatology2021年12月報(bào)道】題：調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞胞外陷阱相互作用促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎向肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化(作者Wang H等)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)困擾著很大一部分西方人口，并在發(fā)展中國(guó)家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一種侵襲性形式。在美國(guó)，10%～20%的NASH患者會(huì)發(fā)展成為終末期肝病，如肝硬化，并在5～10年內(nèi)進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)。迄今為止，尚無(wú)能夠阻止或者逆轉(zhuǎn)NASH及其并發(fā)癥的有效干預(yù)手段。

調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)通過提供一個(gè)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活的免疫抑制環(huán)境來削弱癌癥免疫監(jiān)視。已有研究結(jié)果表明，在NASH肝臟中，中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 與先天免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)。然而，在 NASH 相關(guān)HCC (NASH-HCC) 的發(fā)展過程中，NET如何與 Treg相互作用尚不清楚。

來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的Wang等探討了NASH中NET和Treg之間如何通過相互作用促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展。該研究表明,盡管NASH 肝臟中 CD4+T淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量較低，但Treg亞群選擇性增加。進(jìn)一步消耗肝臟Treg顯著抑制 NASH 中 HCC 的發(fā)生。在非酒精性脂肪肝相關(guān)HCC的小鼠模型和人體標(biāo)本中均檢測(cè)到NET升高與肝臟 Treg 水平的正相關(guān)性。研究在轉(zhuǎn)錄組水平證實(shí)了 NET可以影響幼稚 CD4+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)譜向Treg分化方向傾斜，效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的相關(guān)基因則受到了抑制。差異基因富集到線粒體氧化磷酸化通路。研究進(jìn)一步證實(shí)，通過促進(jìn)線粒體呼吸，NET可以促進(jìn) Treg 分化。NET對(duì)初始CD4+T淋巴細(xì)胞的代謝重編程需要Toll樣受體。最后，研究使用Pad4基因敲除鼠或腹腔注射DNase Ⅰ抑制體內(nèi)的NET水平后發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟Treg的活性和數(shù)量受損。

研究推動(dòng)了適應(yīng)性免疫和天然免疫互作的研究進(jìn)展。此研究更進(jìn)一步證明了NASH時(shí)肝臟富集的NET通過代謝重編程促進(jìn)Treg的分化及功能，削弱NASH 惡變前階段的肝臟免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生。針對(duì)NET和Treg相互作用的療法可以提供一種潛在的策略來預(yù)防NASH患者HCC的發(fā)生。

摘譯自WANG H, ZHANG H, WANG Y, et al. Regulatory T-cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(6): 1271-1283. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.032.

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 王涵 田德安 報(bào)道)