免疫檢查點(diǎn)抑制劑致細(xì)胞因子釋放綜合征1例

斯曉燕，王漢萍，張 力，王孟昭，張曉彤

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)是一種全身性炎性反應(yīng)，可由多種因素觸發(fā)，例如感染和各種類型的免疫治療。CRS是T細(xì)胞參與的免疫療法(包括雙特異性抗體和嵌合抗原受體T細(xì)胞療法)最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。CRS也可發(fā)生在接受ICIs的患者中， 但因?yàn)楸容^罕見，目前只有分散的病例報(bào)告[1- 2]。CRS的臨床表現(xiàn)容易與感染混淆，導(dǎo)致漏診、誤診，因此需要提高臨床醫(yī)生對ICIs導(dǎo)致CRS的認(rèn)識。本研究報(bào)道了在北京協(xié)和醫(yī)院診治的1例使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后出現(xiàn)CRS的病例。

1 臨床資料

患者，女，52歲，2015年診斷右肺腺鱗癌Ⅳ期，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)21外顯子L858R突變。2016年1月起予埃克替(icotinib)尼125 mg每日3次治療，評估療效為疾病穩(wěn)定。2016年10月出現(xiàn)疾病進(jìn)展，再次活檢肺組織基因檢測顯示EGFR 20外顯子 T790M突變，予奧希替尼(osimertinib)80 mg每日1次治療。2018年12月再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展，再次肺活檢基因檢測結(jié)果顯示，EGFR L858R，T790M和C797S突變。予培美曲塞、卡鉑和貝伐珠單抗(bevacizumab)聯(lián)合治療。2019年9月病情進(jìn)展，2019年9月起予帕博利珠單抗(pembrolizumab)和白蛋白紫杉醇治療。2周后出現(xiàn)發(fā)熱、氣短，體溫最高 39 ℃，血壓80/50 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，心率130～140 次/分鐘，呼吸頻率35 次/分鐘。血常規(guī)：白細(xì)胞 3.48×109/L，中性粒細(xì)胞 3.25×109/L，血紅蛋白85 g/L，血小板 111×109/L。生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)420 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,AST)1 802 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-glutamyl transferase,GGT)1 158 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)737 U/L，總膽紅素(total bilirubin,TBil)28.8 μmol/L, 直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)22.1 μmol/L，肌酐(creatinine,Cr)38 μmol/L。鐵蛋白7 671 μg/L。C反應(yīng)蛋白 87.67 mg/L。白介素-6(IL-6)23.7 ng/L(正常參考范圍<5.9 ng/L)，白介素-8 73 ng/mL(正常參考范圍<62 ng/L)，白介素-10(IL-10) 36.5 ng/L(正常參考范圍<9.1 ng/L)，腫瘤壞死因子α 20.5 ng/L(正常參考范圍<8.1 ng/L)。肺計(jì)算機(jī)斷層攝像(computer tomography,CT)顯示：雙肺多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，新見雙肺多發(fā)磨玻璃影。支氣管鏡肺泡灌洗液細(xì)菌涂片、真菌涂片、抗酸染色、六胺銀染色、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、結(jié)核/非結(jié)核分枝桿菌DNA均陰性。

2 治療

治療上，予患者補(bǔ)液治療后血壓恢復(fù)不明顯，考慮不除外感染性休克，予去甲腎上腺素靜脈泵入，同時(shí)予亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素、磺胺抗感染治療，癥狀改善不明顯?？紤]免疫相關(guān)不良反應(yīng)，免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性肺炎、CRS可能性大。于是加用甲基強(qiáng)的松龍80 mg每日1次7 d，托珠單抗(tocilizumab)8 mg/kg 1次?；颊唧w溫正常，血壓逐漸恢復(fù)至基線。生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)53 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)44 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)308 U/L、堿性磷酸酶(ALP)183 U/L、總膽紅素(TBil)17.3 μmol/L、直接膽紅素(DBil)8.4 μmol/L，肌酐(Cr)38 μmol/L。C反應(yīng)蛋白 0.54 mg/L。治療后復(fù)查肺CT顯示雙肺多發(fā)磨玻璃影較前吸收。

3 討論

本文介紹了1例使用帕博利珠單抗導(dǎo)致的CRS。該例患者以發(fā)熱、氣短、血壓下降、肝功能異常、肺部新發(fā)磨玻璃影為主要表現(xiàn)，抗感染效果不佳，使用糖皮質(zhì)激素、托珠單抗治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

CRS是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中相對罕見的一種不良反應(yīng)。CRS的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、頭痛、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛和肌痛等，嚴(yán)重的可出現(xiàn)低血壓、肺水腫、腎功能不全、心功能不全和多器官系統(tǒng)衰竭。CRS中炎性反應(yīng)指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白明顯升高，炎性細(xì)胞因子γ干擾素、IL-6和IL-10水平升高。IL-6顯著升高可支持CRS的診斷。本病例的臨床表現(xiàn)中發(fā)熱、低血壓、鐵蛋白明顯升高和IL-6升高都符合CRS。

全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是身體對有害應(yīng)激源(感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、急性炎性反應(yīng)、缺血或再灌注、惡性腫瘤)的防御性反應(yīng)，以局限或清除外源性或內(nèi)源性傷害。滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意2條可定義為SIRS[3]：1)體溫超過38 ℃或低于36 ℃；2)心率大于90次/分；3)呼吸頻率大于20次/分或CO2分壓低于32 mmHg；4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于12 000或小于4 000/mL，或者中性桿狀核粒細(xì)胞比例大于10%。CRS的臨床表現(xiàn)可符合SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

文獻(xiàn)報(bào)道ICIs相關(guān)的CRS中位發(fā)生時(shí)間為使用ICIs后11 d至4周[2]。本病例在使用ICI后2周出現(xiàn)了CRS，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。因此對于使用ICIs后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)SIRS表現(xiàn)的患者，需要警惕CRS的可能。

CRS診斷上，需要與感染、腫瘤進(jìn)展、心功能不全、血栓栓塞、過敏反應(yīng)等相鑒別。本病例在診治過程中做了病原檢查均為陰性，且廣譜抗感染效果不佳，結(jié)合炎性反應(yīng)指標(biāo)明顯升高，糖皮質(zhì)激素、托珠單抗性治療后好轉(zhuǎn)，考慮感染證據(jù)不足，也不能解釋臨床表現(xiàn)，治療反應(yīng)也支持CRS，因此診斷為CRS，因出現(xiàn)需要加壓藥物治療的低血壓，分級為3級。

CRS分級：1級為發(fā)熱，伴或不伴全身性癥狀；2級為可通過補(bǔ)液糾正的低血壓，可通過<40%的吸入氧濃度即可糾正的低氧；3級為需要一種加壓藥治療的低分壓，需要≥40%的吸入氧濃度治療的低氧；4級為危及生命，需要緊急干預(yù)。

CRS治療上，需要根據(jù)病因采取不同的治療策略。CAR-T治療相關(guān)的CRS首選托珠單抗，二線治療為糖皮質(zhì)激素。托珠單抗是一種重組人源化抗人IL-6受體單抗隆抗體，目前主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。但目前對于ICIs引起的CRS治療策略尚未建立。多數(shù)個(gè)案報(bào)道中采用的是的糖皮質(zhì)激素[4]或者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托珠單抗的治療[1, 5-7]。部分患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不好，但是對托珠單抗有較好的反應(yīng)[1]。但糖皮質(zhì)激素、托珠單抗的劑量、療程尚不統(tǒng)一。本病例采用大劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松2 mg/kg 每日1次)聯(lián)合托珠單抗8 mg/kg的治療，患者的癥狀迅速緩解，提示大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托珠單抗是可供選擇的治療方案。

CRS是ICIs治療中少見但是可能威脅生命的不良反應(yīng)。目前尚無預(yù)測嚴(yán)重的ICIs誘導(dǎo)的CRS的標(biāo)志物。在出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓等SIRS的臨床表現(xiàn)時(shí)，需要考慮到CRS的可能性。對于ICIs引起的CRS的治療策略尚需探索。