中醫(yī)藥治療干燥綜合征合并腺體外器官受累研究進(jìn)展*

黃旦，劉健，2，汪元，2，王桂珍，曹云祥

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科應(yīng)用基礎(chǔ)與開發(fā)研究安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 安徽合肥 230031

干燥綜合征（Sjogren syndrome，SS）是一種以侵犯外分泌腺體（如唾液腺、淚腺）為主的慢性炎性全身性自身免疫性疾病，好發(fā)于女性患者[1-2]。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，大部分為不與其他疾病相關(guān)的原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sjogren’s syndrome，pSS），本病可累及包括呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)、多臟器[3-4]。pSS患者多起病隱匿，主要以口干、眼干為首發(fā)癥狀，臨床中容易被患者忽視。pSS作為一種彌漫性結(jié)締組織病，可累及周身各個(gè)系統(tǒng)，且部分患者以腺外器官受累為首發(fā)癥狀，并就診于相關(guān)科室，造成疾病不能早期診治。目前對(duì)pSS腺體外器官受累的研究越來越多，合并腺外器官患受累者預(yù)后差，且對(duì)其治療尚無(wú)定論，西醫(yī)對(duì)于其的治療主要以藥物干預(yù)為主，主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。然而某些患者用藥后會(huì)產(chǎn)生不同程度的副作用。替代療法和補(bǔ)充療法在治療中的互補(bǔ)效應(yīng)也得到了證實(shí)，在這些治療中，中醫(yī)藥被認(rèn)為是一個(gè)強(qiáng)有力的選擇。

pSS屬于中醫(yī)“燥痹”范疇。中醫(yī)藥參與pSS干預(yù)后，結(jié)合辨證論治理論，與西藥聯(lián)合使用，從而有效的規(guī)避了中藥及西藥自身的局限性，還能夠減少西藥的用量，減輕西藥的毒副作用?？偨Y(jié)如下。

中醫(yī)藥治療pSS合并肺間質(zhì)病變研究

pSS患者中有9%～20%患者肺部受累，表現(xiàn)包括氣道異常、肺間質(zhì)病變（Interstitial lung disease，ILD）和 淋 巴 組 織 增 生 性 疾 病[5-6]。ILD是pSS的一種危及生命的系統(tǒng)性并發(fā)癥，有ILD的患者比無(wú)ILD的患者有更高的病死率高[7]。pSS-ILD屬于中醫(yī)“肺痹”“肺痿”范疇[8-9]。《內(nèi)經(jīng)》記載“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺……”“風(fēng)寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣”。提出其發(fā)病的內(nèi)在根本是正虛衛(wèi)外不固，而外在因素是外邪入侵，風(fēng)寒濕外邪侵襲機(jī)體，正氣不能驅(qū)邪于外，或因失治誤治，邪氣入于肺臟，導(dǎo)致氣血阻滯于肺，痹阻不通而成肺痹。各代醫(yī)家均有所論述及發(fā)展。范永升認(rèn)為pSS-ILD病位在脾胃，久則累肝腎，發(fā)病與內(nèi)傷燥熱，燥熱傷肺有關(guān)，根據(jù)疾病的不同病理轉(zhuǎn)歸在臨床實(shí)踐中可分為四型進(jìn)行論治，分別是：陰虛燥熱、肺失宣降證，陰虛血瘀、肺失宣降證，氣陰虧虛、肺失宣降證，陽(yáng)虛氣弱、肺失宣降證等四大證型。治療上重視滋脾潤(rùn)肺、宣利肺氣以及化痰祛瘀[10]。宋彥等認(rèn)為pSS-ILD因燥邪侵襲，耗傷津液，從而燥象叢生，日久內(nèi)蘊(yùn)成毒，燥毒內(nèi)蘊(yùn)，留滯成瘀，燥、毒、瘀阻絡(luò)致使臟腑肌體失養(yǎng)為pSS-ILD病機(jī)關(guān)鍵，并提出采用辛潤(rùn)通絡(luò)法治療[11]。李正富等認(rèn)為pSS-ILD臨床表現(xiàn)為虛損性疾病，患者臨床多有脾胃虛弱及陰虛燥熱的系列癥狀，少陽(yáng)虛衰為主要病機(jī)，治療以脾胃為大法[12]。史瀟璐基于“肺燥肝虛”理論，認(rèn)為氣陰兩虛、肺絡(luò)瘀阻為pSS-ILD基本病機(jī)，陽(yáng)明燥金太過為之始，金乘肝木為之漸，燥入血分為之甚，為之終，治療當(dāng)潤(rùn)肺養(yǎng)肝、益氣養(yǎng)陰，兼以涼血活血通絡(luò)，在治療中注重整體治療、辨證論治，臨證以三因司天方審平湯、牛膝木瓜湯為基礎(chǔ)化裁[13]。目前對(duì)于pSS-ILD無(wú)統(tǒng)一中醫(yī)病名的認(rèn)識(shí)，且無(wú)統(tǒng)一的辨證分型及治療方藥。

中醫(yī)藥治療pSS合并血細(xì)胞減少研究

pSS患者血液系統(tǒng)受累率可達(dá)35.1%，主要以血小板減少、白細(xì)胞減少及貧血為主要表現(xiàn)[14-15]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認(rèn)為pSS患者的血細(xì)胞減少與免疫因素介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞相關(guān)，中醫(yī)理論則認(rèn)為“津血同源”，燥邪偏盛，耗傷陰津，津虧則致血少，正氣不足又易致外邪侵襲。正如?！端貑枴ばC(jī)原病式》：“凡諸燥癥，皆火灼真陰，血液衰少?！薄兜は姆ā?曰：“燥結(jié)血少，不能潤(rùn)澤……”各代醫(yī)家均有所論述及發(fā)展。侯佳奇認(rèn)為pSS具有多毒、多瘀的特點(diǎn)，臨床使用解毒通絡(luò)生津方治療療pSS血液系統(tǒng)損害36例，對(duì)照組以醋酸潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療，治療組以解毒通絡(luò)生津方聯(lián)合羥氯喹治療，其中解毒通絡(luò)生津方由白花蛇舌草、莪術(shù)、白芍、生黃芪、當(dāng)歸、炙甘草組成，發(fā)現(xiàn)解毒通絡(luò)生津方可明顯升高白細(xì)胞、血小板，改善貧血、降低紅細(xì)胞沉降率及C-反應(yīng)蛋白，解毒通絡(luò)生津方對(duì)pSS血液系統(tǒng)損害有治療作用[16]。周彩云認(rèn)為pSS合并血小板減少可從中醫(yī)“虛勞”論治，其主要病機(jī)為先后天脾腎虧虛、燥毒余邪、瘀血內(nèi)阻，治療上強(qiáng)調(diào)肝腎同調(diào)、肺脾兼治、清熱解毒、活血化瘀，臨證中常用生地、熟地、山萸共補(bǔ)肝腎精血，柴胡、枳殼、白芍、炙甘草疏肝理氣，太子參、麥冬、五味子兼補(bǔ)脾肺，金銀花、玄參、赤芍清熱解毒、活血化瘀[17]。董振華認(rèn)為pSS合并血小板減少病位在心脾和肝腎，病機(jī)為“火盛”與“氣傷”兩方面，臨證則強(qiáng)調(diào)分型論治，如臨床治療血熱妄行的犀角地黃湯，陰虛內(nèi)熱的知柏地黃湯，氣血兩虛的圣愈湯，脾腎陽(yáng)虛的大培元煎[18]。王法明認(rèn)為pSS主要病機(jī)為正氣虧虛，燥毒侵襲，傷津耗液，瘀血阻滯，血瘀貫穿于pSS疾病始終，故活血化瘀應(yīng)貫穿該病治療的始終，臨證中王法明觀察益氣活血湯（徐長(zhǎng)卿、穿山龍、鬼針草、紫草、白花蛇舌草、桑寄生、補(bǔ)骨脂、生黃芪、丹參、雞血藤等組成）治療pSS伴白細(xì)胞減少患者24例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣活血湯能提高患者臨床療效，升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)，療效明顯[19]。目前pSS合并血細(xì)胞減少癥多從虛和瘀論治，缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)病名及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)藥治療pSS合并腎臟損害研究

pSS腎臟損害主要累及遠(yuǎn)端腎小管，常出現(xiàn)腎小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）而出現(xiàn)低鉀血癥，甚至出現(xiàn)腎鈣化及軟骨病。大約5%的pSS患者可累及腎臟，在pSS診斷腎臟病具有一定挑戰(zhàn)，因?yàn)榕R床癥狀往往是潛伏的，可以先于干燥癥狀[20]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，pSS-RTA可參照中醫(yī)的“消渴”“石淋”等論治。董振華認(rèn)為腎氣虧虛，封藏失職市pSS-RTA的基本病機(jī)，病位主要在腎，與肝、脾胃密切相關(guān)，臨床中常使用補(bǔ)腎益精的五子衍宗丸為基本方劑加減化裁。如臨床以陰虛盛者則可加六味地黃丸，并發(fā)骨軟化、骨折等加強(qiáng)筋壯骨之品；臨床見脾胃氣虛表現(xiàn)則可加異功散；臨床兼濕熱表現(xiàn)者則可加清熱祛濕之品；臨床兼有瘀血表現(xiàn)者加活血化瘀之品；臨床兼有腮腺腫痛者則辨證使用疏風(fēng)清熱之升降散加減；臨床如見有尿路結(jié)石者加利尿排石之品[21]。王新昌認(rèn)為pSS病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，氣陰兩虛為本，燥熱為標(biāo)，pSSRTA病機(jī)以脾腎虧虛，肝血不足為主。王新昌強(qiáng)調(diào)pSS-RTA急性期臨床以氣丸合一貫煎加減治療，補(bǔ)脾益腎，養(yǎng)血柔肝為主，緩解期以自擬益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇剑S芪、生地黃、玄參、麥冬、石斛、白芍、丹參、 益母草）治療[22]。

中醫(yī)藥治療pSS關(guān)節(jié)肌肉受累研究

約80%的pSS常出現(xiàn)關(guān)節(jié)的疼痛[23]，主要為近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)為主，但多不嚴(yán)重，影像學(xué)檢查可出現(xiàn)滑膜炎或關(guān)節(jié)腔積液，但無(wú)骨侵蝕改變[24]。王瑞瑞認(rèn)為脾虛為pSS的病機(jī)關(guān)鍵，脾虛氣血虧虛，骨骼肌肉失養(yǎng)，不榮則痛，見導(dǎo)致pSS患者關(guān)節(jié)肌肉痛，故使用健脾潤(rùn)燥通絡(luò)方（太子參、大棗、炙甘草、白芍、桂枝、白術(shù)、石斛、烏梅、百合、升麻、淡竹葉、知母、赤芍、路路通等組成）加減治療pSS患者30例，在治療12周后，患者關(guān)節(jié)肌肉疼痛評(píng)分明顯降低，療效顯著[25]。趙輝等觀察健脾益氣化瘀法聯(lián)合羥氯喹治療pSS30例，對(duì)照組予以羥氯喹治療，治療組加用健脾益氣化瘀自擬方（黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、制附子、五味子、葛根、生地黃、麥冬、薏苡仁、柴胡、枳殼、桔梗、桃仁、紅花、丹參、甘草），在治療12周后發(fā)現(xiàn)健脾益氣化瘀自擬方能明顯改善患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀、中醫(yī)證候積分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[26]。

中醫(yī)藥治療pSS神經(jīng)系統(tǒng)受累研究

pSS神經(jīng)系統(tǒng)受累形式以周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)病變?yōu)橹鱗27]。pSS患者周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為四肢末端的麻木或疼痛感，甚至表現(xiàn)為四肢力弱，臨床可參照中醫(yī)“血痹病”論治，對(duì)病因的認(rèn)識(shí)主要以氣血不足、風(fēng)寒阻絡(luò)、痰瘀互結(jié)等方面。董振華認(rèn)為pSS發(fā)病與陰虛、燥毒有關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)病變是在pSS基礎(chǔ)上，正虛邪侵，風(fēng)濕痹阻、痰瘀阻絡(luò)，臨證中首辨虛實(shí)，兼顧病情急緩，分氣虛血瘀、血脈不暢，肝腎陰虛、血脈失養(yǎng)，腎氣不足，痰瘀互結(jié)四型論治[28]。賴龍勝認(rèn)為pSS病機(jī)為痰瘀痹阻經(jīng)脈氣血，肢體失養(yǎng)，病程纏綿難愈，治療中注重疏利經(jīng)脈，通經(jīng)活絡(luò)，其采用化痰活血法針刺治療pSS合并周圍神經(jīng)病患者30例，化痰活血方取穴為：豐隆、陰陵泉、合谷、血海、間使、太沖、三陰交、曲池等，在治療3個(gè)月后患者中醫(yī)證候積分、感覺神經(jīng)電生理方面均明顯改善，由于單純西藥對(duì)照組[29]。翁映虹認(rèn)為pSS易發(fā)小纖維神經(jīng)病，氣陰兩虛，病情纏綿，久病入絡(luò)，痹阻氣血運(yùn)行，損傷臟腑經(jīng)絡(luò)，本虛標(biāo)實(shí)，出現(xiàn)肢體麻木、疼痛感而發(fā)為本病。在臨證中使用通絡(luò)潤(rùn)燥方治療干燥綜合征并小纖維神經(jīng)病25例，對(duì)照組予以予羥氯喹、潑尼松聯(lián)合甲鈷胺，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通絡(luò)潤(rùn)燥方治療，通絡(luò)潤(rùn)燥方由丹參、雞血藤、當(dāng)歸、丹皮、赤芍、石斛、葛根、生地、黃芪、黨參組成，在治療12周后患者疾病活動(dòng)指數(shù)、中醫(yī)證候積分、ESR均明顯改善[30]。任麗華觀察滋陰解郁湯治療pSS合并焦慮抑郁患者50例，對(duì)照組口服帕羅西汀，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用滋陰解郁湯（太子參、柴胡、郁金、當(dāng)歸、女貞子、旱蓮草、白術(shù)、茯苓、白芍、生地、熟地、玉竹）治療，在治療8周后發(fā)現(xiàn)滋陰解郁湯能有效降低pSS患者漢密爾頓焦慮量表評(píng)分，療效顯著[31]。

總 結(jié)

本研究通過文獻(xiàn)綜述分析評(píng)價(jià)，以期為臨床pSS腺體外器官受累的中醫(yī)藥防治提供療效確切、安全性高的方法。中醫(yī)藥在合并腺體外器官受累的臨床干預(yù)中通過發(fā)揮其辨證論治及個(gè)體化因人制宜的特色優(yōu)勢(shì)，與西醫(yī)抗炎藥物及免疫抑制藥物等的使用有機(jī)結(jié)合起來診治pSS腺體外器官受累，突破中西藥各自用藥治療的局限性，通過優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在提高pSS患者臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，減少或降低西藥的毒副作用方面具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。通過對(duì)近年來文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行分析，部分研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低。主要表現(xiàn)在：①缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)類型繁多，未采用學(xué)界公認(rèn)的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但總體療效趨勢(shì)較為明顯，表明中醫(yī)藥能改善pSS腺體外器官受累有較好的療效。