齊墩果酸納米粒子抗血管新生疾病的研究進展

馬欣月,陳鶴寧,于景云,周趙茹,王浩天

(吉林大學藥學院，吉林 長春130021)

齊墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一種齊墩果烷型的五環(huán)三萜類化合物,目前臨床上主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎，已有研究證實齊墩果酸具有抗腫瘤、保肝、護腎、抗炎、降血糖血脂及抗血管新生等藥學活性,雖然齊墩果酸具有多種活性，但存在水溶性差、生物利用度低的缺點。以上缺點在一定程度上對齊墩果酸的應用和研究開發(fā)造成了不同程度的制約，因此人們采用新型材料包合技術改變齊墩果酸的水溶性，從而提高其生物利用度，其中齊墩果酸納米粒子不僅能夠提高齊墩果酸水溶性,提高生物利用度,同時具備緩控釋和提高靶向性的作用，因此齊墩果酸納米粒子具有重要的研究意義和應用前景。血管新生疾病由血管病理性新生引起,嚴重影響患者的生活質量，甚至危及生命。本文主要對齊墩果酸的抗血管新生藥理活性及齊墩果酸納米粒子的研究現(xiàn)狀進行系統(tǒng)的論述,為開發(fā)齊墩果酸納米粒子作為抑制血管新生疾病的藥物研究提供一定的理論依據。

1 齊墩果酸簡介

齊墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類天然化合物,分子式為C30H48O3,結構式見圖1,相對分子質量為456.71,熔點310℃,為無臭無味的白色針狀結晶性粉末,在水中極難溶解,可溶于甲醇、乙醇、丙酮及氯仿等有機溶劑。齊墩果酸主要以游離或組合糖苷的形式廣泛存在于三七、人參、夏枯草、青葉膽等藥用植物中[1],有抗腫瘤、保肝、護腎、抗炎、降血糖、降血脂和抗血管新生等藥理活性[2-8],目前臨床上主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。

2 齊墩果酸納米粒子研究現(xiàn)狀

2.1 齊墩果酸新型制劑

目前OA主要用于慢性肝炎的治療,以OA為原料的制劑主要有片劑、膠囊劑和顆粒劑等。然而,齊墩果酸具有水溶性差、副作用大、生物利用率低等缺點,是制約其臨床使用的主要因素。為了提高OA的口服生物利用度,研究人員通常進行一系列結構修飾來提高其溶解度或溶出速度。目前OA新制劑主要有如下6種形式:水溶性衍生物、環(huán)糊精包含物、滴丸劑、固體分散體、微型包囊和納米懸浮液與脂質體[9-16]。

圖1 齊墩果酸結構式

2.2 齊墩果酸納米粒子的優(yōu)選

OA納米粒子的載體材料有多種,研究人員分別以明膠、a-氰基丙烯酸正丁酯(BCA)、EudragitRL100/RS100和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體材料進行了齊墩果酸納米粒子的制備,并對所制得一系列納米粒子的粒徑均勻度進行了測試[17],研究表明前3種載體材料制得的納米粒均具有結塊聚集或粒徑分布不均勻的缺點。而以PLGA作為載體制備OA納米粒時,制備操作過程簡單便捷,粒徑分布均勻呈單一分布,且粒徑大小合適。綜上所述,以PLGA包封OA,制成齊墩果酸聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒(OA-PLGA-NP)具有良好的應用前景。

3 齊墩果酸納米粒子對血管新生疾病的抑制作用研究進展

3.1 血管新生疾病概述

血管新生是指在原有毛細血管和/或微靜脈的基礎上通過血管內皮細胞增殖和遷移,在已有的血管處以芽生或非芽生的形式生成新的毛細血管的過程,是血管從少到多的過程,在胚胎形成和出生后發(fā)育、各種器官系統(tǒng)的重塑中起重要作用。1996年,有學者提出了著名的血管生成“開關平衡假說”,認為在生理條件下,血管生成過程受血管生成促進因子和血管生成抑制因子的共同調控[18]。在病理條件下,兩者的作用失去平衡,一旦血管生成因子處于主導,便會引發(fā)新生血管的形成。當血管病理性新生過度時,引發(fā)的相關疾病總稱為血管新生疾病,包括腫瘤、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、糖尿病性視網膜病變、銀屑病和先兆子癇等,嚴重危害患者的身體健康。

3.2 血管新生疾病的發(fā)病機制

血管內皮細胞是血管新生過程的核心參與者,長期處于靜息狀態(tài)。一旦血管內皮細胞受到某些刺激時,如缺氧或炎癥等因素,血管生成促進因子和血管生成抑制因子的共同調節(jié)失去平衡,各種血管新生的相關因子和通路就會被相繼激活,立即切換至活化、高度增殖和遷移的狀態(tài),形成血管芽及微血管[19],同時亦激活MMP活性,分泌基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)等因子,減弱周細胞與基底間的作用力,使細胞外基質降解,通過遷移和增殖作用導致內皮出芽,逐漸形成新的血管分支[20]。如果受到長期過度刺激,就會產生病理性的血管新生,引起血管新生疾病的發(fā)生。迄今為止,已經發(fā)現(xiàn)的血管生成促進因子及血管生成抑制因子見表1[21]。

表1 常見血管生成調控因子匯總

3.3 齊墩果酸抑制血管新生的作用機制

OA具有抑制血管平滑肌細胞增殖的作用,也對血清、瘦蛋白、ox-LDL誘導的血管平滑肌細胞增殖具有抑制作用。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促使血管通透性增加和細胞外基質變性,還具有促進血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。OA可以通過作用于VEGF，抑制血管內皮細胞增殖、遷移和分化,從而抑制血管新生[22]。

3.4 齊墩果酸納米粒子抑制血管新生疾病的研究進展

OA與載體結合能夠形成穩(wěn)定性好、載藥量高并具有緩釋功能的納米制劑,用于抑制血管新生疾病。2016年,研究人員利用薄膜分散法制備OA聚合物膠束,并驗證其體內外釋放效率,體外釋藥結果表明,齊墩果酸膠束24 h釋藥僅為游離OA的一半,可以達到緩釋目的。體內實驗結果證明OA膠束可顯著減小肺癌腫瘤體積,抑制腫瘤的侵襲、遷移[23]。2019年,研究人員開發(fā)了一種順鉑聯(lián)合OA的納米載藥系統(tǒng),強化了化療的療效,OA可以改善肝臟腫瘤對順鉑的耐藥性同時減輕順鉑的肝毒性,與順鉑一同起到聯(lián)合抗腫瘤的作用。同年,曹瑋瑋[24]以脂質體為模板,包載OA,制備了表面結合金納米花的納米藥物載體,通過光熱治療(PTT)直接殺死腫瘤細胞,并能導致脂質體瓦解,金納米花脫落,釋放包載的藥物,使得腫瘤細胞存活率僅有17%。2021年,程佳慧[25]采用高壓均質法和研磨法制備OA納米混懸劑,并灌胃給予大鼠OA原料藥和OA納米混懸劑,比較藥動學參數(shù)的組間差異,結果表明OA納米混懸劑可顯著提高OA的溶出度和生物利用度。同年,王嘉成[26]通過乳化溶劑揮發(fā)法制備了OA載藥NPs,構建自組裝和共組裝納米藥物傳輸體系,腫瘤抑制率可達82.6%。

4 總結與展望

齊墩果酸作為臨床常用的保肝藥,主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。除此之外,齊墩果酸還具有抗腫瘤、護腎、抗炎、降血糖血脂和抗血管新生等藥理活性。經過國內外學者的研究證明,齊墩果酸對于腫瘤、糖尿病性視網膜病變、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎等血管新生疾病具有明顯治療效果,近年來齊墩果酸納米粒子對腫瘤的抑制作用研究日益增多,但在其他血管新生疾病的研究方向卻鮮有文獻報道。齊墩果酸納米粒子以其低毒副作用、高療效的優(yōu)勢成為具有廣泛研究前景的抑制血管新生疾病的新型藥物,隨著納米材料的不斷引入和納米技術的不斷發(fā)展,相信齊墩果酸納米粒子將在治療血管新生疾病領域中發(fā)揮更大的價值。