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    上海疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的分析和啟示

    2022-11-24 05:50:10沈遙
    上海醫(yī)藥 2022年21期
    關(guān)鍵詞:佐劑疫苗新冠

    沈遙

    (上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心 上海 201203)

    新冠疫情的爆發(fā)促進(jìn)了全球疫苗產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展,催生了新的全球創(chuàng)新疫苗獨(dú)角獸企業(yè)。上海作為中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)高地,應(yīng)把握機(jī)會(huì),充分利用研發(fā)和產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì),加速創(chuàng)新和產(chǎn)品升級(jí),積極擴(kuò)大國(guó)際貿(mào)易合作,促進(jìn)上海疫苗產(chǎn)業(yè)優(yōu)質(zhì)轉(zhuǎn)型和發(fā)展。

    1 中國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

    2019年全球疫苗總供應(yīng)量約55億劑,同年中國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)年產(chǎn)能超10億劑,占比近五分之一。新冠疫情暴發(fā)后應(yīng)急疫苗市場(chǎng)迅速增長(zhǎng),2021年7月國(guó)新辦召開新聞發(fā)布會(huì)提到,中國(guó)新冠疫苗當(dāng)年產(chǎn)能接近50億劑,個(gè)別供應(yīng)新冠疫苗企業(yè)逐漸成為規(guī)模龐大的行業(yè)龍頭,疫情也帶動(dòng)了二類疫苗市場(chǎng)增長(zhǎng)近16%,國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量也隨之增長(zhǎng)至68家[1]。雖然產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)大,但我國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)仍呈現(xiàn)“多、小、散”的特點(diǎn),在研發(fā)體系、免疫規(guī)劃和監(jiān)管分工等方面既有相應(yīng)優(yōu)勢(shì),同時(shí)也存在一定不足。

    我國(guó)已經(jīng)形成了多元化的疫苗技術(shù)研發(fā)體系,在滅活疫苗、減毒疫苗、重組疫苗等相關(guān)領(lǐng)域均有成熟產(chǎn)品,其中滅活疫苗研究位居世界第一梯隊(duì);隨著近年云南沃森生物技術(shù)股份有限公司和深圳康泰生物制品股份有限公司研發(fā)的肺炎球菌結(jié)合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine, PCV)先后上市,我國(guó)在多糖蛋白結(jié)合疫苗上也獲得突破[2]。國(guó)內(nèi)目前已上市疫苗60余種,研發(fā)品種國(guó)產(chǎn)覆蓋率超過98%,僅帶狀皰疹疫苗尚未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)。雖然國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)積極布局新技術(shù)平臺(tái)和管線,除新冠疫苗和人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗管線外,多數(shù)管線仍處于臨床早期,且國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)因?yàn)閿?shù)量多,同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)較嚴(yán)重,將加劇產(chǎn)品上市后的競(jìng)爭(zhēng)。

    我國(guó)免疫規(guī)劃疫苗已覆蓋包含乙肝疫苗、卡介苗等在內(nèi)的15種常見傳染病疫苗,但根據(jù)WHO推薦應(yīng)優(yōu)先納入免疫規(guī)劃的10種疫苗類別,我國(guó)尚有4種沒有納入。2020年,我國(guó)免疫規(guī)劃投入資金超40億元,但人均水平仍然有待提升。此外,我國(guó)疫苗市場(chǎng)監(jiān)管能力仍顯不足,2019年全國(guó)國(guó)家級(jí)藥品檢查員共800余名,且絕大部分為兼職[3],須進(jìn)一步充裕監(jiān)管體系,以適應(yīng)市場(chǎng)發(fā)展的監(jiān)管需要。

    2 上海疫苗產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀和支撐條件

    2.1 上海疫苗企業(yè)已累積一定的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)

    目前上海共有5家獲得預(yù)防性疫苗生產(chǎn)許可的企業(yè),生產(chǎn)包括流感、水痘、麻腮風(fēng)等在內(nèi)的不同疾病預(yù)防,品種覆蓋面較少(表1)。從批簽發(fā)量上可以看出疫情前上海疫苗企業(yè)規(guī)模小、年批簽發(fā)量最高僅在千萬(wàn)劑規(guī)模。2021年起,上海生物制品研究所有限責(zé)任公司和上海上藥康希諾生物制藥有限公司各自承擔(dān)部分新冠疫苗生產(chǎn),年產(chǎn)量將分別可達(dá)5億劑和2億劑。上海疫苗生產(chǎn)總體以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)為主,亟待開發(fā)更多具有國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)需求潛力的疫苗品種。

    表1 上海疫苗生產(chǎn)企業(yè)情況

    2.2 上海陸續(xù)布局創(chuàng)新疫苗技術(shù)平臺(tái)

    全球疫苗整體發(fā)展正從傳統(tǒng)疫苗領(lǐng)域向聯(lián)合疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗以及合成疫苗等創(chuàng)新領(lǐng)域不斷突破,上海疫苗企業(yè)在這場(chǎng)轉(zhuǎn)型升級(jí)中奮力前行,其研發(fā)管線已覆蓋WHO 2020—2030年全球疫苗市場(chǎng)預(yù)測(cè)[4]中最具市場(chǎng)需求和市場(chǎng)價(jià)值的品種。上海生物制品研究所在病毒類多聯(lián)多價(jià)、基因工程等相關(guān)疫苗研發(fā)上正取得穩(wěn)步進(jìn)展。此外,多家企業(yè)布局疫苗研發(fā)新技術(shù)平臺(tái),如上海澤潤(rùn)生物科技有限公司的HPV疫苗平臺(tái);斯微(上海)生物科技有限公司、上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥有限公司、云頂新耀醫(yī)藥科技有限公司的信使核糖核酸(mRNA)平臺(tái);上海瑞宙生物科技有限公司的廣譜多價(jià)PCV平臺(tái);上海邁科康生物科技有限公司的帶狀皰疹疫苗和復(fù)合佐劑平臺(tái);上海羽冠生物技術(shù)有限公司針對(duì)耐藥細(xì)菌的合成生物學(xué)疫苗平臺(tái)等。這些從前沿突破到創(chuàng)新迭代,從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化實(shí)踐的轉(zhuǎn)型使得上海疫苗企業(yè)的創(chuàng)新能力得到大幅提升。

    2.3 上海疫苗產(chǎn)業(yè)上游供應(yīng)鏈本土替代初露雛形

    上海疫苗生產(chǎn)原材料有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)可提供上游供給,如一次性使用系統(tǒng)的上海樂純生物技術(shù)有限公司和上海多寧生物科技股份有限公司;不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)的東富龍科技集團(tuán)股份有限公司;培養(yǎng)基企業(yè)上海澳浦邁生物科技股份有限公司;分離純化介質(zhì)的博格隆生物技術(shù)有限公司;以及mRNA疫苗生產(chǎn)所需原料酶供應(yīng)商上海兆維科技發(fā)展有限公司等。

    國(guó)家在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》和《上海市先進(jìn)制造業(yè)發(fā)展“十四五”規(guī)劃》中反復(fù)提及加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同,保證供應(yīng)鏈穩(wěn)定可靠。本土制造企業(yè)在上游產(chǎn)業(yè)鏈的延伸為應(yīng)對(duì)國(guó)際物流限制、國(guó)外疫苗生產(chǎn)原料壟斷、企業(yè)生產(chǎn)成本控制、降低生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上游國(guó)際供應(yīng)商的依賴都起到了十分關(guān)鍵的作用。

    2.4 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合加速上海疫苗產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新

    隨著新冠疫苗需求的持續(xù),以及疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化需求的增多,在新出臺(tái)的《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》[5]“委托生產(chǎn)”要求的促進(jìn)之下,一批定位于建設(shè)大規(guī)模研發(fā)生產(chǎn)基地的聯(lián)合企業(yè)在上海成立。上海上藥康希諾生物制藥有限公司正加速開展重組新冠疫苗的生產(chǎn)和吸入式新冠疫苗的開發(fā);中生復(fù)諾健生物科技(上海)有限公司、上海博沃生物科技有限公司等正在建設(shè)以mRNA疫苗為代表的創(chuàng)新疫苗研發(fā)生產(chǎn)基地;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司擬引進(jìn)德國(guó)拜恩泰科(BioNTech)的mRNA技術(shù),并建設(shè)生產(chǎn)基地。企業(yè)的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,優(yōu)化資源配置,有力推動(dòng)上海創(chuàng)新疫苗研發(fā),縮短創(chuàng)新成果的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程,并通過規(guī)?;嵘a(chǎn)品質(zhì)量降低制造成本。

    3 上海疫苗研發(fā)企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)

    3.1 本土龍頭企業(yè)地位缺失,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率低

    2020年全國(guó)疫苗市場(chǎng)規(guī)模超450億元,全國(guó)疫苗批簽發(fā)總量約6.5億劑,同比增長(zhǎng)14.04%,同年上海產(chǎn)疫苗年批簽發(fā)量?jī)H千萬(wàn)劑規(guī)模,盡管目前上海新冠疫苗的年產(chǎn)能達(dá)上億劑,但在其他品種上距離本土疫苗龍頭仍有較大提升空間。二類疫苗的利潤(rùn)高、產(chǎn)值大、創(chuàng)新迭代快,隨著國(guó)內(nèi)民眾接種意識(shí)的增強(qiáng),需求量持續(xù)上升,產(chǎn)品銷量持續(xù)走高,一批專注于二類疫苗開發(fā)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新疫苗龍頭企業(yè)正脫穎而出,如北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司的2價(jià)HPV疫苗2020年5月在國(guó)內(nèi)獲批上市,當(dāng)年即獲得16%的市場(chǎng)份額。上海疫苗企業(yè)須抓住機(jī)遇,結(jié)合自身優(yōu)勢(shì)迎頭趕上。

    3.2 國(guó)際疫苗市場(chǎng)需求旺盛,國(guó)產(chǎn)疫苗出口量低

    全球各國(guó)疫苗采購(gòu)受注冊(cè)、監(jiān)管、出口、價(jià)格等因素影響,表現(xiàn)為不同區(qū)域的特征化疫苗市場(chǎng)。東南亞和非洲是全球疫苗需求量最大的地區(qū)(圖1a),歐美是疫苗市場(chǎng)價(jià)值最高的地區(qū)(圖1b)。地區(qū)使用量和市場(chǎng)價(jià)值不一致是因?yàn)闅W美發(fā)達(dá)地區(qū)疫苗多采用自購(gòu),且采購(gòu)價(jià)格高,而發(fā)展中地區(qū)則多依靠聯(lián)合國(guó)或國(guó)際組織采購(gòu),如全球疫苗和免疫聯(lián)盟(Global Alliance for Vaccines and Immunizations, GAVI)、泛美衛(wèi)生組織(Pan American Health Organization, PAHO)、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)(United Nations International Children’s Fund, UNICEF)等,采購(gòu)價(jià)格低。

    圖1 2019全球疫苗使用量和市場(chǎng)價(jià)值[4]

    自新冠疫情以來(lái),全球新冠疫苗研發(fā)在過去兩年出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng),并達(dá)到了全球百億劑的年產(chǎn)量。我國(guó)有3款新冠疫苗陸續(xù)獲得WHO緊急使用認(rèn)證,并進(jìn)入“新冠肺炎疫苗實(shí)施計(jì)劃(COVID-19 vaccines global access, COVAX)”,供應(yīng)全球。截至2021年9月,中國(guó)已經(jīng)或正在向100多個(gè)國(guó)家和4個(gè)國(guó)際組織提供疫苗援助,總量超過12億劑[6]。盡管如此,除新冠疫苗以外中國(guó)的其它疫苗出口率普遍較低。2019年中國(guó)疫苗出口量(110 714 kg)遠(yuǎn)低于印度出口量(2 122 850 kg),甚至落后于韓國(guó)和印尼[7]。WHO全球疫苗年度報(bào)告顯示2019年國(guó)際疫苗生產(chǎn)和銷售供應(yīng)仍非常集中,傳統(tǒng)疫苗巨頭占據(jù)了全球90%的疫苗市場(chǎng)價(jià)值。印度血清研究所(Serum Institute of India, SII)、法國(guó)賽諾菲巴斯德公司、英國(guó)葛蘭素史克公司、印度巴拉特生物技術(shù)公司(Bharat Biotech India Ltd)、印度哈夫金(Haffkine)研究所等5家企業(yè)占據(jù)了全球60%的疫苗產(chǎn)量[4],其中3家印度企業(yè)為國(guó)際組織采購(gòu)提供了大量產(chǎn)品。圖2的結(jié)果也表明全球大部分地區(qū)的疫苗供應(yīng)來(lái)自印度。新冠疫情爆發(fā)以來(lái),疫苗市場(chǎng)涌入了更多創(chuàng)新企業(yè),美國(guó)諾瓦瓦克斯(Novavax)公司、美國(guó)莫德納(Moderna)公司等躍升至全球疫苗TOP10企業(yè)。傳統(tǒng)疫苗巨頭通過授權(quán)引進(jìn)或合作開發(fā)等方式仍保持行業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì)。目前,我國(guó)僅5款疫苗通過WHO預(yù)認(rèn)證,8款疫苗正在申請(qǐng)認(rèn)證中,面對(duì)旺盛的國(guó)際疫苗市場(chǎng)需求,中國(guó)疫苗產(chǎn)品開拓國(guó)際市場(chǎng)的空間巨大。上海疫苗企業(yè)更須突破WHO預(yù)認(rèn)證,獲得開拓國(guó)際市場(chǎng)的通行證。

    圖2 2019年疫苗生產(chǎn)商所屬國(guó)或聯(lián)盟在全球各地區(qū)的供應(yīng)情況[4]

    4 對(duì)上海疫苗企業(yè)未來(lái)發(fā)展的若干思考

    4.1 加強(qiáng)扶持培育和創(chuàng)新科學(xué)監(jiān)管

    在政策落實(shí)上要優(yōu)化布局,完善疫苗產(chǎn)業(yè)鏈配置,解決疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品的“供給”和“需求”問題,上游補(bǔ)齊產(chǎn)業(yè)鏈短板,加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同;下游消費(fèi)端積極開展二類疫苗的宣傳和倡導(dǎo),商保聯(lián)動(dòng),帶動(dòng)疫苗產(chǎn)業(yè)需求增長(zhǎng)。加強(qiáng)上海龍頭疫苗企業(yè)的培育,支持疫苗企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新型大品種,積極探索創(chuàng)新的科學(xué)監(jiān)管模式,便利企業(yè)尋求國(guó)際合作和發(fā)展。

    4.2 鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極參與創(chuàng)新疫苗臨床試驗(yàn)

    2021年國(guó)家藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation, CDE)共受理疫苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)28件[8]。然而,當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為預(yù)防用疫苗上市前臨床試驗(yàn)主要研究單位的參與度并不高[9]。相較于發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū),我國(guó)對(duì)于國(guó)外創(chuàng)新疫苗的可獲得性相對(duì)滯后是由于我國(guó)2020年以前不允許在境內(nèi)同步開展預(yù)防性生物制品國(guó)際多區(qū)域臨床試驗(yàn)(multi-regional clinical trial, MRCT),這也使得國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)MRCT經(jīng)驗(yàn)普遍不足[10]。上海應(yīng)充分利用本地優(yōu)質(zhì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和政策,探索臨床醫(yī)療與產(chǎn)業(yè)聯(lián)動(dòng)發(fā)展的機(jī)制,提升臨床試驗(yàn)?zāi)芰?,帶?dòng)疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展,促進(jìn)疫苗臨床試驗(yàn)向著國(guó)際化看齊。

    4.3 鼓勵(lì)新型佐劑的開發(fā)及應(yīng)用

    我國(guó)目前僅有鋁佐劑批準(zhǔn)使用,與傳統(tǒng)鋁佐劑相比,新型佐劑和復(fù)合佐劑可以最大程度地增強(qiáng)疫苗的免疫應(yīng)答,特別是對(duì)于合成疫苗、核酸疫苗等新型疫苗有更顯著作用,但也具有研發(fā)周期長(zhǎng),失敗風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[11]。新型佐劑和復(fù)合佐劑已經(jīng)成為未來(lái)佐劑發(fā)展的方向,上海應(yīng)緊跟趨勢(shì)布局新型佐劑技術(shù)平臺(tái),加強(qiáng)新型佐劑基礎(chǔ)研究投入,探索新型佐劑質(zhì)量控制表征方法開發(fā),突破監(jiān)管創(chuàng)新,鼓勵(lì)新型佐劑的使用。

    4.4 加強(qiáng)專業(yè)人才的培養(yǎng)

    加強(qiáng)高校和科研機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)學(xué)科如病原學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等專業(yè)人才的培養(yǎng),扎實(shí)專業(yè)人才儲(chǔ)備,提升疫苗人才隊(duì)伍素質(zhì),以充分應(yīng)對(duì)創(chuàng)新疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)。另外,上海也當(dāng)進(jìn)一步充實(shí)疫苗專業(yè)檢查員隊(duì)伍,通過招聘、引進(jìn)、培養(yǎng)等方式培養(yǎng)與本市疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)模相適應(yīng)、具有國(guó)際化視野的專職檢查員。

    4.5 推進(jìn)藥品上市許可持有人制度(marketing authorization holder, MAH)在疫苗產(chǎn)業(yè)的試點(diǎn)

    自《疫苗管理法》全面實(shí)施MAH以來(lái),因?yàn)槿狈ε涮渍叩闹笇?dǎo),疫苗MAH實(shí)施進(jìn)展緩慢。新冠疫情爆發(fā)以來(lái),全球新冠疫苗的需求量龐大,2021年3月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局適時(shí)更新了《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定(征求意見稿)》,明確了MAH“委托生產(chǎn)”的具體要求,為疫苗企業(yè)開展委托生產(chǎn)指明了方向,而后我國(guó)新冠疫苗的年產(chǎn)便陸續(xù)攀升至50億劑。上海作為改革創(chuàng)新高地,擁有引領(lǐng)區(qū)和自貿(mào)區(qū),應(yīng)充分調(diào)動(dòng)上海活躍的疫苗創(chuàng)新企業(yè)和國(guó)際經(jīng)驗(yàn)豐富的合同研發(fā)生產(chǎn)組織(contract development and manufacturing organizations, CDMO)的積極性,探索多聯(lián)多價(jià)、僅供出口等創(chuàng)新疫苗MAH試點(diǎn)的可行性,引導(dǎo)我國(guó)疫苗行業(yè)規(guī)模化、集約化發(fā)展,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。

    4.6 上海疫苗企業(yè)應(yīng)把握機(jī)會(huì),做好轉(zhuǎn)型升級(jí)

    上海正在建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心,其中生物醫(yī)藥是三大重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一。2020年上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模達(dá)到6 000億元,年度工業(yè)總產(chǎn)值近1 500億元。近年來(lái)上海為促進(jìn)生物醫(yī)藥高地建設(shè)出臺(tái)了一系列的鼓勵(lì)支持政策。上海疫苗企業(yè)應(yīng)把握時(shí)機(jī),以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向,利用上海科技創(chuàng)新政策,發(fā)揮創(chuàng)新研發(fā)的優(yōu)勢(shì),前瞻布局,積極創(chuàng)新與合作,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的飛躍。

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