扶正治癌法治療肺癌的理論及研究進(jìn)展*

吳新鴻 鄧海濱

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海 200032

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤。有統(tǒng)計(jì)顯示，肺癌在男性癌癥患者中居死因首位，而女性癌癥患者的肺癌病死率僅次于乳腺癌[1]。在所有肺癌病例中，非小細(xì)胞肺癌病例約占85%，且大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)就已經(jīng)處于晚期，其5年生存率低于18%[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肺癌的途徑有放化療、靶向治療、免疫治療等。靶向藥物及免疫制劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用使肺癌患者的總體生存期較之前得到極大改善，但仍存在一部分患者在接受上述治療后病情沒(méi)有得到控制，或治療了一段時(shí)間后出現(xiàn)耐藥且病情進(jìn)展[2]。因此，臨床上大部分肺癌患者在化療期間或在臨床常規(guī)治療耐藥后常尋求中醫(yī)藥治療以獲得更好的療效。臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也表明中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌效果較單純西醫(yī)治療顯著[3-4]。然而，目前中醫(yī)藥防治肺癌的機(jī)理尚未完全闡明。中醫(yī)認(rèn)為“正虛”是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，因此探討肺癌“正虛”的本質(zhì)、研究中醫(yī)藥治療肺癌的機(jī)制具有重大意義。本文就扶正治癌法治療肺癌的理論及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 正虛是肺癌的關(guān)鍵病機(jī)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌的描述最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，書中用“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項(xiàng)，身熱脫肉破”來(lái)形容該疾病。后《難經(jīng)》明確指出“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅”，論述了肺癌的病位及病勢(shì)。南宋嚴(yán)用和撰寫的《嚴(yán)氏濟(jì)生方》中更是詳細(xì)記錄了“息賁之狀，在右脅下，大如覆杯，喘息奔溢，是為肺積。診其脈浮而毛，其色白，其病氣逆背痛，少氣喜忘，目瞑膚寒，皮中時(shí)痛，或如虱緣，或如針刺”。以上條文對(duì)“肺積”“息賁”的描述指出其病位在肺，主要癥狀為脅下滿、積塊、氣逆、喘咳、胸痛、咳血等，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺癌晚期臨床表現(xiàn)與預(yù)后相近[5]。古代文獻(xiàn)對(duì)肺癌的表述多根據(jù)癥狀、體征命名，沒(méi)有統(tǒng)一的稱謂，且各醫(yī)家對(duì)肺癌的病因病機(jī)說(shuō)法不一，但大多認(rèn)為肺癌為本虛標(biāo)實(shí)、實(shí)虛夾雜之證。虛多見于陰虛、氣虛兩虛，實(shí)多見于痰凝、血瘀、氣滯、毒聚?！秲?nèi)經(jīng)·素問(wèn)》指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！锻庾C醫(yī)案匯編》提出“正氣虛則成巖”?！毒霸廊珪分赋觥捌⒛I不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”?！鹅`樞經(jīng)》百病始生篇中說(shuō)到“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人?！吮匾蛱撔爸L(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形”?？梢姽偶墨I(xiàn)中廣泛記載了正虛乃癌瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素[6]。郁仁存在《中醫(yī)腫瘤學(xué)》中寫道：“癌瘤的產(chǎn)生離不開體內(nèi)陰陽(yáng)不和、氣血虧虛和臟腑功能失調(diào)等內(nèi)在虛損?！眲⒓蜗娼淌赱7]認(rèn)為腫瘤的形成乃是因虛而得病，因虛而致實(shí)；癌瘤實(shí)體是機(jī)體正氣虛損、邪毒積聚在局部的表現(xiàn)，機(jī)體虛弱是癌癥之本，實(shí)體的癌瘤為癌癥之標(biāo)。徐振曄教授[8]認(rèn)為精氣兩虧為惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要病理因素，其與腫瘤的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散及結(jié)局密切相關(guān)。

2 扶正是肺癌治療的重要原則

關(guān)于肺癌的治療，明代《醫(yī)宗必讀》中提出分期治療，書中說(shuō)到：“初者病邪初起，正氣尚強(qiáng)邪氣尚淺，則任受攻中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱任受且攻且補(bǔ)，末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)。”《醫(yī)學(xué)心悟》一書中也有記載“治積聚者，當(dāng)按初、中、末之二法焉”。許多醫(yī)家認(rèn)為邪盛攻伐會(huì)導(dǎo)致正氣衰弱，疾病后期邪盛、正氣不足勢(shì)必先扶正，強(qiáng)調(diào)了扶正的重要性。如《活法機(jī)要》中所講：“壯人無(wú)積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積，若遐以磨堅(jiān)破結(jié)之藥治之，疾雖去而人已衰矣?！薄夺t(yī)宗金鑒》指出“形虛病盛先扶正，形證俱實(shí)去病疾，大積大聚衰其半須知養(yǎng)正積自除”[9]。郁仁存教授[10]強(qiáng)調(diào)內(nèi)虛是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵原因，因此在肺癌治療的不同階段，都應(yīng)強(qiáng)調(diào)健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎、扶正固本 。陳樹森教授治療肺癌分早、中、晚期，早期行氣止咳、中期攻補(bǔ)兼施、晚期扶正祛邪。周岱翰教授[11]認(rèn)為肺癌病機(jī)主要在于痰、熱、虛，晚期肺癌主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，宜補(bǔ)肺氣養(yǎng)肺陰。另外，徐振曄教授認(rèn)為治療腫瘤在于調(diào)整人體陰陽(yáng)平衡，并提出了“調(diào)補(bǔ)腎中精氣，陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”的中晚期肺癌治則。

3 扶正治癌理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

上世紀(jì)70年代劉嘉湘教授根據(jù)其多年的臨床經(jīng)驗(yàn)首次提出了“扶正治癌”理論，認(rèn)為腫瘤是局部屬實(shí)、整體屬虛的疾病，正氣虛損是腫瘤形成的關(guān)鍵。該思想是以扶正為主導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)整體治療，調(diào)整體內(nèi)的陰陽(yáng)、氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑的生理功能，使人和瘤達(dá)到相對(duì)平衡的狀態(tài)，而不是一味地除瘤伐傷正氣，導(dǎo)致患者失去自我恢復(fù)的能力[12]。劉教授對(duì)310例肺癌患者進(jìn)行辨證施治，從辨證分型來(lái)看，其中以陰虛與氣陰兩虛最多，占80%(248例)；且肺癌晚期患者常常有“動(dòng)則氣急”“腎不納氣”的表現(xiàn)[13]?！胺稣伟睂W(xué)說(shuō)得到眾多醫(yī)家認(rèn)可及傳承。徐振曄教授[14]認(rèn)為精氣同源，晚期肺癌正虛以肺腎精虛為主，陰陽(yáng)失衡是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。田建輝教授立足于《素問(wèn)》陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇中“年四十而陰氣自半也，起居衰矣”，發(fā)現(xiàn)年長(zhǎng)者T淋巴細(xì)胞亞群占比顯著下降，提出肺癌的關(guān)鍵病因在于免疫衰老導(dǎo)致的正虛；該觀點(diǎn)與流行病學(xué)顯示的高齡人群是肺癌高發(fā)年齡段高度相符[15]。王笑民教授[16]在65例氣虛血瘀證非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)患者Th細(xì)胞(輔助性T細(xì)胞)及Th細(xì)胞與Tregs(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的比值都低于健康人，提示患者機(jī)體免疫功能不足。許燕[17]發(fā)現(xiàn)，大部分肺癌患者在腫瘤早、中、晚期始終存在著以氣虛為主、伴不同程度的其他虛證及兼證的情況。豆萌萌等[18]通過(guò)去勢(shì)建立腎虛肺癌模型，與單純肺癌模型相比，其成瘤速度加快，腫瘤體積增大，肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)增多；提示腎虛是肺癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。中醫(yī)認(rèn)為，帶瘤的患者作為整體，腫瘤是局部的邪實(shí)與腫瘤微環(huán)境以及外周的機(jī)體免疫相互博弈的狀態(tài)。大量研究證實(shí)，正虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，且往往貫穿于腫瘤發(fā)展始終或出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的某一階段，正虛反過(guò)來(lái)也促進(jìn)了腫瘤發(fā)展。

4 扶正治癌學(xué)說(shuō)與免疫編輯理論高度統(tǒng)一

自2002年免疫編輯理論被提出，便極大地推動(dòng)了腫瘤免疫研究的進(jìn)展[19]。該理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫密不可分，這與中醫(yī)認(rèn)為正虛是癌瘤發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)高度相似。腫瘤的發(fā)生發(fā)展在免疫系統(tǒng)中存在免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸3個(gè)階段[20]。中醫(yī)認(rèn)為，疾病的發(fā)生與正邪相搏的結(jié)局密切相關(guān)，正邪相搏的過(guò)程包括正勝邪退、正邪相持、正虛邪盛，機(jī)體正氣充沛與否對(duì)于疾病的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸具有重要影響[21]。腫瘤免疫微環(huán)境概念的提出意味著腫瘤免疫治療實(shí)現(xiàn)了從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)的進(jìn)化，不再單純地殺滅孤立的癌瘤而是將腫瘤與腫瘤周圍免疫微環(huán)境作為整體來(lái)治療[22]，這與中醫(yī)治療的整體性原則以及多靶點(diǎn)特性高度統(tǒng)一。自2018年報(bào)道細(xì)胞程序性死亡受體1/程序性死亡-配體1(programmed death-1/programmed death-ligand 1，PD1/PD-L1)制劑聯(lián)合化療治療肺癌臨床獲益以來(lái)[23]，免疫治療在臨床被迅速推廣，目前已經(jīng)成為肺癌的一線治療方案，提示免疫治療在肺癌或癌癥中具有巨大潛力。免疫檢查點(diǎn)通過(guò)解除T淋巴細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。這便體現(xiàn)了人體從陰陽(yáng)失衡的免疫紊亂狀態(tài)恢復(fù)到陰陽(yáng)平衡、正氣調(diào)和的過(guò)程。如今腫瘤免疫治療理論逐步成熟，其目的在于提升機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，這也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的理念逐漸從“消瘤”向調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的轉(zhuǎn)變。這與中醫(yī)一向秉承的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想高度相符[24]。以“扶正治癌”理論為指導(dǎo)的中藥復(fù)方能夠從多途徑、多靶點(diǎn)增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視作用，有效干預(yù)免疫逃逸。例如，肺積方[25-27]能夠通過(guò)干預(yù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)、 吲哚胺2，3-雙加氧酶等免疫逃逸相關(guān)細(xì)胞或因子，提高自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞的殺傷能力，增強(qiáng)免疫監(jiān)視。肺巖寧能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力、改善中晚期肺癌患者癌因性疲乏，提高其外周血淋巴細(xì)胞水平，降低其外周血Tregs水平，防止癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[28-30]。靈芝是臨床常用的抗腫瘤、扶正中藥，研究[31]表明該藥有效成分能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的功能，促進(jìn)增強(qiáng)免疫功能的細(xì)胞因子如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α和白介素-2等的生成來(lái)干預(yù)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

5 小結(jié)

“扶正治癌”理論植根于中醫(yī)古籍，與現(xiàn)代免疫編輯理論以及免疫微環(huán)境理念高度統(tǒng)一，多年來(lái)眾多醫(yī)家以該理論為指導(dǎo)思想治療腫瘤，獲得良好收益。臨床中單靶點(diǎn)靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)藥物往往前期效果顯著，但長(zhǎng)期使用容易導(dǎo)致機(jī)體耐藥且腫瘤進(jìn)展。調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡、多靶點(diǎn)的治療會(huì)是未來(lái)癌癥治療的方向。中醫(yī)藥治療肺癌缺少系統(tǒng)、精準(zhǔn)的生物學(xué)機(jī)制研究，目前仍存在局限。未來(lái)仍需不斷系統(tǒng)且深入地研究“正虛”的本質(zhì)以及中醫(yī)治療肺癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，這不僅能促進(jìn)中醫(yī)精準(zhǔn)治療研究，而且有助于發(fā)現(xiàn)肺癌治療的新靶點(diǎn)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肺癌的新思路，具有深遠(yuǎn)的意義。