重癥肌無力合并Guillain-Barré綜合征1例

陳竹林，黃光，趙涵，張瑋藝

重癥肌無力(MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫疾病，其臨床特征表現(xiàn)為局部或全身特定骨骼肌的病態(tài)易疲勞和波動性肌肉無力[1]。Guillain-Barré綜合征(GBS)是免疫介導(dǎo)的脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病。部分MG患者可合并其他自身免疫性疾病，如甲狀腺功能亢進、橋本氏甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。但MG合并GBS罕見，目前報道年發(fā)病率約為二十億分之一，現(xiàn)報道我科收治的1例如下。

1 病例男，66歲，主因“四肢無力3個月，加重3 d”于2021年1月12日入院。2020年10月，患者無明顯誘因出現(xiàn)四肢無力，以四肢近端無力為主，表現(xiàn)為游泳時雙上臂劃水無力，蹲下站起無力，長時間走路時雙下肢上抬無力，晨輕暮重，休息后四肢無力減輕，活動后加重，肢體遠(yuǎn)端力量尚可。1月9日，患者上述癥狀明顯加重，平地僅行走數(shù)步即感無力，一次僅能完成2～3個蹲起動作。無復(fù)視及眼瞼下垂，無胸悶、憋氣及呼吸困難，無咀嚼及咳嗽無力，無言語不清及吞咽障礙，無肌肉按壓痛，無肢體麻木及肉跳感，無二便障礙，發(fā)病前無發(fā)熱、咳嗽、流涕，無腹瀉及疫苗接種史，為求進一步診治收入院。既往史：有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病史，長期口服艾拉莫德和來氟米特治療，病情穩(wěn)定。否認(rèn)糖尿病、甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及腫瘤病史。否認(rèn)家族遺傳史。入院查體：體溫36.5 ℃，血壓140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，光反射靈敏，眼動充分，無眼震。眼肌疲勞試驗(+)，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱存在，伸舌居中，雙側(cè)咽反射靈敏。四肢近端肌力Ⅲ級，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌及橈骨膜反射未引出，雙側(cè)膝腱反射及踝反射未引出。四肢肌張力均減低，雙側(cè)肢體針刺覺、音叉振動覺、關(guān)節(jié)位置覺正常對稱，雙側(cè)Babinski征陰性。四肢關(guān)節(jié)未見畸形。頸軟，無抵抗，Kernig征陰性。實驗室檢查：血尿便常規(guī)未見異常，血沉、C反應(yīng)蛋白、血電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物全套均正常。類風(fēng)濕因子IgM 53.9 IU/ml(正常<20 IU/ml)，血IgG 47.7 g/L(正常<17.4 g/L)。自身抗體全套：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(+)。胸部CT未見胸腺增生、胸腺瘤及占位性病變。頭MRI未見異常。新斯的明實驗(+)。MG相關(guān)抗體檢查：血清乙酰膽堿受體抗體(+)，乙酰膽堿酯酶抗體(+)，連接素抗體(+)，蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體(-)，骨骼肌受體酪氨酸激酶抗體(-)。腰穿CSF檢查：無色澄清CSF，壓力180 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)。CSF常規(guī)：紅細(xì)胞數(shù)0×106/L，白細(xì)胞數(shù)1×106/L，單核細(xì)胞百分比100%。CSF生化：糖3.5 mmol/L，氯化物127 mmol/L，蛋白0.89 g/L。CSF抗酸染色、墨汁染色均為陰性。血、CSF神經(jīng)節(jié)苷脂抗體均陰性。CSF細(xì)胞學(xué)：未見腫瘤細(xì)胞。CSF IgG指數(shù)、IgG鞘內(nèi)合成率、血清及CSF髓鞘堿性蛋白均陰性。血清及CSF水通道蛋白4抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體均陰性。血清及CSF Hu、Ri、Yo抗體陰性。CSF病毒學(xué)全套IgG+IgM抗體陰性。神經(jīng)電生理檢查：(1)神經(jīng)傳導(dǎo)速度：雙側(cè)脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢；雙側(cè)脛神經(jīng)H反射潛伏期延長、波幅減低；雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)F波潛伏期延長。(2)重復(fù)神經(jīng)電刺激：雙側(cè)尺神經(jīng)低頻刺激波幅減低20%，雙側(cè)面神經(jīng)低頻刺激波幅減低20%，雙側(cè)副神經(jīng)低頻刺激波幅減低30%；雙側(cè)尺神經(jīng)高頻刺激波幅減低40%，雙側(cè)面神經(jīng)高頻刺激波幅減低40%，雙側(cè)副神經(jīng)高頻刺激波幅減低35%。診斷：MG；GBS。入院后給予溴吡斯的明60 mg每日3次口服，患者肢體無力好轉(zhuǎn)，四肢近端肌力逐漸恢復(fù)至Ⅳ級。CSF及神經(jīng)電生理結(jié)果回報后，于入院第7 d給予丙種球蛋白靜脈滴注[0.4 g/(kg·d)，連用5 d]，患者四肢近端肌力恢復(fù)至Ⅴ-級?；颊咄Ｓ帽N球蛋白1周時，再次出現(xiàn)肢體無力，四肢近端肌力下降至Ⅳ級。于住院第21 d給予醋酸潑尼松60 mg/d口服治療，患者四肢無力進一步加重，近端肌力下降至Ⅲ級，無法站立步行，考慮與糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)，將糖皮質(zhì)激素減量至10 mg/d，并緩慢加量，患者四肢近端肌力逐漸恢復(fù)至Ⅴ-級，一次可完成20個蹲起動作，于住院后第50 d好轉(zhuǎn)出院。出院1個月隨訪，患者病情穩(wěn)定，四肢近端肌力恢復(fù)至Ⅴ級，日常生活能自理。

2 討論MG和GBS均是常見的自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病，二者共同的發(fā)病機制尚未明確。Krampfl等[2]通過分子模擬的方式，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿受體與周圍神經(jīng)的某些分子結(jié)構(gòu)彼此相同或相似，機體產(chǎn)生的IgG抗體對它們均有致病性。相關(guān)研究[3]也表明，GBS患者的IgG抗體具有顯著可逆性阻斷乙酰膽堿受體通道的作用，從而產(chǎn)生MG的臨床癥狀。這些發(fā)現(xiàn)恰好可以解釋通過血漿置換，可以使上述兩種疾病的肢體無力迅速得到恢復(fù)。目前較為認(rèn)同的發(fā)病機制是在某些病理性因素(如感染、手術(shù)、外傷等)刺激下，機體會產(chǎn)生一種交叉性抗體，這種抗體既可以作用于神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體，又能作用于周圍神經(jīng)的鞘磷脂蛋白，從而引起一系列的自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者同時發(fā)生MG和GBS。上述結(jié)論已經(jīng)通過動物模型[4-5]得到證實。本例患者同時出現(xiàn)3個部位的自身免疫性疾病，包括神經(jīng)-肌肉接頭(MG)、周圍神經(jīng)(GBS)和關(guān)節(jié)(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，臨床罕見，這種多器官受累的自身免疫性疾病可能有共同的遺傳免疫基礎(chǔ)，由于遺傳上的某些缺陷和易感性以及免疫平衡的破壞，發(fā)生了自身免疫性疾病之間的重疊現(xiàn)象[6]，但結(jié)論需要更多的實驗數(shù)據(jù)證實。

Cao等[7]檢索了近36年發(fā)表的21篇報道，共有25例MG合并GBS患者，其中56%(14/25)的患者發(fā)病時年齡小于45歲，男性占絕大多數(shù)(男性19例，女性6例)，華裔居多(14/25)，60%(15/25)患者發(fā)病前有明確感染因素，以呼吸道感染為主(13/15)，其次是消化道感染(2/15)，少見誘因為外傷或手術(shù)(3/25)，尚有28%患者(7/25)無明顯誘發(fā)因素。其他研究者[8-10]結(jié)論與此基本一致。臨床表現(xiàn)以遲緩性四肢癱瘓和眼外肌麻痹為主，如四肢無力、上瞼下垂、視物成雙等，部分患者有呼吸或吞咽困難、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、面神經(jīng)麻痹和共濟失調(diào)。MG癥狀可在GBS癥狀之前出現(xiàn)[7,11]、之后出現(xiàn)[9,12]或同時急性發(fā)病[4,13]，間隔時間最長可達(dá)十至二十余年[7,14]。因此，在臨床診療中，當(dāng)MG患者出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端漸進性無力，伴有四肢腱反射減弱或消失時，應(yīng)積極完善檢查明確是否合并GBS可能；GBS患者出現(xiàn)上瞼下垂、四肢肌肉易疲勞、晨輕暮重等特點時，也應(yīng)警惕MG的存在。本例患者以四肢近端肌肉無力、晨輕暮重、易疲勞等MG癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，查體發(fā)現(xiàn)四肢肌張力減低、腱反射消失等體征，進而通過CSF和神經(jīng)電生理檢查確診GBS。

Yuan等[8]對15例MG合并GBS患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者新斯的明試驗均為陽性，93.3%(14/15)患者乙酰膽堿受體抗體檢測為陽性，86.7%(13/15)患者CSF檢查會出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。40%(6/15)患者神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(抗GM1、抗GQ1b)陽性。73.3%(11/15)胸部CT正常，26.7%(4/15)患者會合并胸腺瘤或胸腺增生。神經(jīng)電生理檢查中，86.7%(13/15)患者有EMG異常表現(xiàn)，包括遠(yuǎn)端運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長、H反射或F波延遲或消失等。73.3%(11/15)患者尺神經(jīng)、副神經(jīng)及面神經(jīng)低頻重復(fù)電刺激波幅遞減超過10%。另一項研究[9]同樣顯示，所有13例MG合并GBS患者乙酰膽堿抗體檢測和神經(jīng)電生理檢查均為陽性，84.6%(11/13)患者CSF檢查有蛋白-細(xì)胞分離。因此，新斯的明試驗、乙酰膽堿抗體測定、CSF結(jié)果分析以及神經(jīng)電生理檢查，對于及時準(zhǔn)確診斷MG合并GBS具有重要指導(dǎo)意義。本例患者上述各項檢查結(jié)果，均符合經(jīng)典MG和GBS的實驗室特點。

Cao等[7]對25例MG合并GBS患者研究發(fā)現(xiàn)，超過60%的患者使用三種及以上藥物聯(lián)合治療，使用頻率最高的三種藥物依次是膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白。其他研究者[8-10,15]的結(jié)論與此一致。其中糖皮質(zhì)激素是MG的一線藥物，但由于大劑量糖皮質(zhì)激素可抑制突觸前乙酰膽堿的釋放，因此在免疫抑制作用尚未發(fā)生效果的早期階段，有37%～75%的患者在使用大劑量糖皮質(zhì)激素過程中會出現(xiàn)一過性加重甚至肌無力危象癥狀[16-17]。本例患者在住院第21 d開始加用醋酸潑尼松60 mg/d口服后，即出現(xiàn)肢體無力一過性加重，考慮與上述因素有關(guān)，因此使用糖皮質(zhì)激素時需密切觀察肌力變化。丙種球蛋白能抑制補體激活、抑制致病性自身抗體生成并促進髓鞘再生，在治療MG合并GBS的有效性和安全性上已得到充分肯定，國內(nèi)外均作為首選治療措施[18-19]。因此對于MG伴有GBS，一經(jīng)確診，可立即使用丙種球蛋白。文獻[20]報道表明，對于MG聯(lián)合GBS患者，血漿置換的治療效果與丙種球蛋白并差異無統(tǒng)計學(xué)意義。絕大部分患者經(jīng)多種藥物聯(lián)合治療后，預(yù)后較好，合并呼吸肌麻痹患者預(yù)后差，死亡率高。本例患者不伴有呼吸肌無力，聯(lián)合使用溴吡斯的明、丙種球蛋白和醋酸潑尼松治療后，四肢骨骼肌無力癥狀明顯改善，出院隨訪病情穩(wěn)定。

綜上，當(dāng)MG或GBS患者的臨床表現(xiàn)和體征不能用一種疾病去解釋時，需要考慮有二者重合的可能，應(yīng)盡快完善包括新斯的明試驗、MG抗體檢測、CSF和神經(jīng)電生理等檢查，盡早使用多種藥物聯(lián)合治療。早期識別、早期用藥對疾病預(yù)后至關(guān)重要。