遺傳多態(tài)性在免疫性血小板減少癥發(fā)病機制中的研究

張 璐，周 敏

（電子科技大學醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院血液腫瘤科，四川 成都 611731）

免疫性血小板減少癥（Immune thrombocytopenia，ITP）是臨床上常見的一種自身免疫性疾病。遺傳多態(tài)性在ITP 發(fā)病機制中的作用是近些年來的研究重點。本文首次從免疫細胞受體、細胞因子、細胞因子調(diào)節(jié)分子和信號通路抑制劑四個方面總結遺傳多態(tài)性在ITP 發(fā)病機制中的作用，同時，將年齡及種族特異性納入其中，以期為相關工作及研究提供參考。

1 概念

1.1 ITP 分期

ITP 分期：在診斷后的最初3 個月內(nèi)被稱為新診斷的ITP，3 ～12 月內(nèi)被稱為持續(xù)性ITP，超過12 月則被稱為慢性ITP。

1.2 遺傳多態(tài)性

遺傳多態(tài)性是指在同一群體中，某個基因座上存在兩個或兩個以上的等位基因，且等位基因的頻率大于1% 的現(xiàn)象。單個核苷酸變異（Single nucleotide polymorphisms，SNP）即特定DNA 序列上單個核苷酸的替換，是最常見的遺傳多態(tài)性形式。

2 分類

根據(jù)ITP 遺傳多態(tài)性的功能屬性可將其分為以下四類：免疫細胞受體、細胞因子、細胞因子調(diào)節(jié)分子及信號通路抑制劑。

3 免疫細胞受體

3.1 FCγ 受體（Fcgammareceptor，F(xiàn)CγR）

FCγR 可感受抗體的調(diào)理作用并在識別及聚集Fc 受體時發(fā)揮其特異性的效應機制。FCγR Ⅲa 即CD16，是FCγR 中最為重要的一類受體。Rezaeeyan等[1]發(fā)現(xiàn)CD16 158F ＞V 使苯基丙氨酸被纈氨酸替換，可增強巨噬細胞的吞噬作用，從而導致血小板的破壞及ITP 進展，其認為該SNP 可作為判斷ITP 患者預后的負性指標。然而，Hend 等[2]卻不支持該結論，在其研究中，所納入患者均為野生型FF 基因型，并未發(fā)現(xiàn)V 等位基因，但其在文章中也列出了兩項支持Rezaeeyan 等[1]結 論 的 研 究，即 在Pe?alver 等[3]及Eyada 等[4]的試驗中發(fā)現(xiàn)了大量V 等位基因，尤其Eyada 等[4]的研究表明FCγR Ⅲa FV 基因型頻率在ITP 患者中有顯著升高，該SNP 可作為ITP 發(fā)生的危險因素。更多研究表明，CD16 158F ＞V 在增加ITP危險度方面于首發(fā)年齡為兒童與成人之間亦有顯著差異，這一點由Xu 等[5]指出；同時，該研究分析了此多態(tài)性在不同種族之間對ITP 危險度影響的差異，結果顯示CD16 158F ＞V 在增加ITP 危險度方面于白種人與非白種人之間亦有顯著差異。

3.2 白細胞分化抗原72（Clusterdifferentiation，CD72）

作為B 細胞的輔助受體，CD72 可負性調(diào)節(jié)B 細胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）轉(zhuǎn)導途徑。已有研究報道異常表達的CD72 參與了ITP 的發(fā)病機制。Xu 等[6]發(fā)現(xiàn)，CD72 第八內(nèi)含子中13 個核苷酸單次重復的單體型（CD72*1）與ITP 患兒的首發(fā)年齡有關（≤14 歲），其結論顯示對于兒童發(fā)病的ITP 而言，單體型CD72*1 是一類危險性等位基因，而CD72*2（CD72 第八內(nèi)含子中13 個核苷酸兩次重復）則是一類保護性等位基因。

4 細胞因子

4.1 白細胞介素（Interleukins，ILs）

Mokhtar 等[7]發(fā) 現(xiàn)，IL-6-174 CC、IL-17F CC、IL-10-1082 GG 及IL-1RaVNTRA1A2 基 因 型 頻 率 在ITP 患兒中均顯著升高，并發(fā)現(xiàn)與新診斷的ITP 患兒比較，IL-10 GA 及IL-1Ra A1A1 的基因型頻率在慢性ITP 患兒中顯著升高。以上結果說明，IL-6-174 CC、IL-17F CC、IL-10-1082 GG 及IL-1RaVNTRA1A2 基因多態(tài)性與ITP 的易感性有關，且IL-10-1082 GG、IL-1RaVNTRA1A2 基因多態(tài)性是ITP 發(fā)展為慢性的危險因素。在Tolba 等[8]的研究中，IL-17F rs763780 的等位基因G 及基因型AG 的頻率在ITP 中是下降的，并且此下降可增加罹患ITP 的危險；更進一步研究顯示，與成人起病的ITP 比較，兒童起病的ITP 患者其基因G 的頻率更低，與新診斷的及持續(xù)性ITP 比較，G 的頻率在慢性ITP 中顯著降低；與AG基因型比較，AA 基因型患者在初診時血小板減少更為嚴重。以上結果說明，IL-17F rs763780 基因多態(tài)性與ITP 患者的發(fā)病年齡、易感性及嚴重程度有關。Mokhtar 等[7]指出，IL-10-1082 GA 是ITP 發(fā)展為慢性的危險因素，但Ou 等[9]卻認為其是急性ITP 的危險因素。分析原因在于，Ou 等[9]并未發(fā)現(xiàn)IL-10-1082A/G 與ITP 有確實而充分的關聯(lián)，這可能是導致兩種完全不同結果出現(xiàn)的原因。

4.2 干擾素（Interferon，IFN）

Rezaeeyan[1]等在其2017 年的文獻中報道IFN-γ+874 TT 為ITP 進展的危險因素，但其本人在2019 年最新的研究[10]中又提出了不同意見，稱IFN-γ+874 A/T 多態(tài)性與ITP 發(fā)病機理無關，但其同時也指出受限于樣本量及純合子TT 基因型病例的缺乏，此試驗需要在擴大樣本量后重新進行。Lee 等[11]指出，IFN-γ+874 T 可增加ITP 的易感性，并且還發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性在多種自身免疫性疾病中與種族的關系，如果采用homozygote contrast 分析，T 等位基因更多地被發(fā)現(xiàn)在拉丁美洲，而不是在白種人或是亞洲人中，但若采用dominant model 分析，IFN-γ+874T/A 遺傳多態(tài)性則更多地出現(xiàn)在白種人及中東人群中。

4.3 腫瘤壞死因子超家族

4.3.1 腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α 可增強巨噬細胞的吞噬作用。Rezaeeyan 等[1]指出，在ITP 患者中，T 細胞毒性細胞（TCD8+）上TNF-α 的表達是增加的，且這種表達的增加可導致血小板的破壞。Rs1800629（TNFα-308G ＞A）即可增加ITP 中TNF-α 的表達。有趣的是，這一多態(tài)性似乎與種族差異有關。一項Metaanalysis 指出，TNF-α-308G/A 在白種人中與ITP 的發(fā)展有關，但在亞洲人中無相關性，同時在白種人中，其A 等位基因（AA+AG）與ITP 的發(fā)病機制是有關的[12]。在兒童中亦有類似的報道。有研究[7,12]認為，TNF-α-308 與兒童ITP 關系密切，但 Okulu 等[13]持有不同的意見。值得注意的是，Mokhtar 等[7]納入的研究對象為埃及兒童，而Okulu 等[13]納入的研究對象則是土耳其兒童，這再次提醒我們種族差異可能影響該基因多態(tài)性的表達。

4.3.2 腫瘤壞死因子-β（Tumor necrosis factor-β，TNF-β） Rezaeeyan 等[1]指 出， 對 于 有 幽 門 螺桿菌感染的ITP 患者來說，在清除該細菌后，有TNF-β+252 G/G 的患者其血小板計數(shù)可顯著增加。Yadav 等[14]在印度ITP 患者中發(fā)現(xiàn)TNF-β+252 AG與持續(xù)性ITP 有關，Morgan 等[15]在埃及兒童的ITP研究中卻未發(fā)現(xiàn)二者的關聯(lián)。分析這兩項研究，其結論的截然不同可能與所納入患者的種族及年齡有關。

4.3.3 腫瘤壞死因子配體超家族成員13B（Tumor necrosis factor ligand superfamily member，TNFSF13B） NFSF13B 又 被 稱 為B 細 胞 活 化 因 子（B-cell activating factor，BAFF），研究表明其-871T/C多態(tài)性參與了TNFSF13B 的表達及ITP 抗體的產(chǎn)生，從而導致血小板的破壞及巨核細胞生成的抑制，其可作為一類生物標記監(jiān)控ITP 的進展[1]。

4.4 趨化因子（IFN-γ-inducibleproteinof10kil odaltons，IP-10）

Zhang 等[16]發(fā)現(xiàn)IP-10（-201 G/A）與ITP 的易感性相關，其AG+AA 基因型在ITP 患者中顯著升高，且相較于GG、AG、AA 基因型均能顯著提升IP-10的水平，從而參與ITP 的發(fā)病。

5 細胞因子調(diào)節(jié)分子

5.1 NLRP3（NACHT，LRR，andPYDdomaincontainingprotein3）

Qiao 等[17]闡明了NLRP3 在ITP 發(fā)病機理中的作用，但其多態(tài)性是否也有類似作用呢？ NLRP3 活化 的 啟 動 子 即NF-κB。Yu 等[18]發(fā) 現(xiàn)，NF-κB-94ins/del ATTG W 等位基因在ITP 患者中顯著增多，其WW 基因型在WW、WD 及DD 三組基因型比較中最為顯著，說明NF-κB-94ins/del ATTG 多態(tài)性與ITP 的易感性有關，W 等位基因或WW 基因型即為其中的關鍵。

5.2 大麻素受體2（Cannabinoidreceptor2，CB2）

Ezzat 等[19]發(fā)現(xiàn)攜帶有rs 35761398（Q63R）RR基因型的納入者更易患ITP，且更易發(fā)展為慢性ITP，由此證實CNR2 Q63R 多態(tài)性與ITP 的易感性及慢性化密切相關。

6 信號通路抑制劑

6.1 T 細胞抗原受體（InhibitorofT-cellantigenrec eptor，TCR）抑制劑：蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22 型（Proteintyrosinephosphatasenonreceptorty pe22，PTPN22）

當淋巴細胞識別到自身抗原時，PTPN22 能通過抑制自身反應性T 細胞的活化及滅活相應的TCR 激酶而限制機體對抗原反應的程度。然而，其1858C ＞T 卻破壞了這一免疫識別功能[1]。不僅是PTPN22 1858C ＞T，PTPN22-1123G ＞C 亦 被 證 實與ITP 的易感性有關，但這種差異僅在成人期發(fā)病及男性ITP 患者中觀察到。

6.2 NF-κB-抑制劑：腫瘤壞死因子α 誘導蛋白3（tumornecrosisfactoralpha-inducedprotein3，TNFAIP3）

TNFAIP3 可 對 促 炎 癥 信 號 通 路NF-κB- 及IRF3 依賴的基因表達途徑起負向調(diào)節(jié)作用，從而減少自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Li 等[20]發(fā)現(xiàn)TNFAIP3 rs10499194 對降低ITP 的發(fā)病風險有積極的作用，并且與CC 基因型對比，CT 基因型及合并CT/TT 基因型的ITP 患者會有更高的TNFAIP3 表達，由此推斷TNFAIP3 的CT 基因型對ITP 有保護性作用。

7 小結與展望

多種遺傳多態(tài)性證明與ITP 的分期、易感性、危險度、進展及預后等相關，且年齡及種族差異亦參與其中?；诖?，研究者們可從中發(fā)現(xiàn)新的切入點并進行更為深入的研究。同一SNP 的研究結果在不同研究者之間甚至于同一研究者之間會有矛盾，分析這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因往往與樣本量小有關。因此，更大樣本量、多中心合作的試驗會更值得期待。