造血干細(xì)胞移植后出血性膀胱炎的診療

何云燕

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（廣西南寧 530021）

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是某些藥物或化學(xué)制劑在尿中對膀胱黏膜的急性或慢性損傷，導(dǎo)致膀胱廣泛炎癥性出血，是異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后常見的并發(fā)癥之一[1]，是移植防治的重點(diǎn)。HC的發(fā)生常與移植前大劑量放化療毒性，藥物代謝酶基因多態(tài)性，病毒感染，移植物抗宿主病，患者的年齡、性別，供者類型和移植方式等相關(guān)。本文就HC病因和發(fā)病機(jī)制，防治現(xiàn)狀作一介紹。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 HC與HSCT前大劑量放化療毒性的相關(guān)性

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是預(yù)處理常用的化療藥物，其代謝產(chǎn)物丙烯醛與膀胱黏膜上皮結(jié)合引起黏膜損傷，出現(xiàn)充血、水腫、壞死，形成潰瘍和膀胱出血。CTX的毒性作用與其劑量呈正相關(guān)。清髓性預(yù)處理或預(yù)處理強(qiáng)度越強(qiáng)，骨髓抑制越嚴(yán)重。免疫低下也是HC發(fā)生的原因。Lunde等[2]對1 321 例allo-HSCT 患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)總量CTX 120 mg·kg-1的減低劑量預(yù)處理方案、總量CTX 50 mg·kg-1的清髓性預(yù)處理方案和不含CTX的預(yù)處理方案的HC 發(fā)病率分別為68%、24.7%和7.3%，三者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。另含有白消安、異環(huán)磷酰胺、足葉乙苷、抗胸腺細(xì)胞球蛋白等藥物的預(yù)處理也可以增加HC 的發(fā)病率。放療可引起超氧自由基的形成，引起彌漫性黏膜水腫與炎癥，從而發(fā)生HC。同時，放、化療所致的骨髓抑制，血小板計數(shù)下降加重膀胱出血。藥物代謝酶基因多態(tài)性也使化療藥物的代謝和毒副反應(yīng)產(chǎn)生個體差異。研究表明，在使用白消安和CTX處理方案進(jìn)行移植的患者中，攜帶影響細(xì)胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1(GST M1)基因功能變異者，更容易發(fā)生HC[3]。

1.2 病毒感染和HC

病毒相關(guān)性HC 發(fā)病率為10%～30%，以BK 病毒（BK polyomavirus，BKV）、腺病毒（adenovirus，ADV）、人乳頭狀多瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、JC病毒（John Cunningham virus，JCV）為主，另有數(shù)據(jù)表明巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、人皰疹病毒6（human herpesvirus，HHV6）以及猿猴病毒40 也可能與HC 的發(fā)生有關(guān)[4-5]。ADV 是一種DNA 病毒，可引起HC、肝炎、出血性結(jié)腸炎、胰腺炎、腎炎或腦炎及呼吸道、胃腸道或結(jié)膜輕度感染。ADV感染多見于體液免疫缺陷者，在造血干細(xì)胞移植受者中，ADV感染更為嚴(yán)重，傳播的可能性更大。與HC相關(guān)最常見的血清型包括ADV-11、34、35、3、7和21。BKV屬于多瘤病毒科，是一種含有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒。超過80%的成年人接觸過BKV。原發(fā)性BKV感染多無癥狀，但初次感染恢復(fù)后，BKV可隱藏在泌尿道、淋巴組織和白細(xì)胞中，保持休眠狀態(tài)，在人體處于免疫抑制狀態(tài)下被重新激活。CMV是一種人類皰疹病毒，研究推測CMV 聯(lián)合BKV可共同引起HC，原因是CMV 激活后引起 BKV 的DNA復(fù)制。病毒介導(dǎo)的固有免疫信號導(dǎo)致免疫攻擊引起細(xì)胞病變、剝脫，或T淋巴細(xì)胞對病毒抗原的攻擊使黏膜損傷持續(xù)存在，這也是遲發(fā)型HC遷延不愈的主要原因之一[6]。預(yù)處理方案、免疫抑制和炎癥的共同作用可導(dǎo)致HSCT后HC的發(fā)生。預(yù)處理相關(guān)的毒副反應(yīng)造成機(jī)體免疫功能低下，易導(dǎo)致病毒感染或再激活，病毒負(fù)荷不斷增加，同時化療藥物毒性損害了膀胱黏膜下血管，病毒通過血行感染、尿路逆行感染或胃腸道局部淋巴結(jié)播散等途徑入侵膀胱黏膜，造成HC。

1.3 移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）和HC

研究表明，GVHD 是晚發(fā)型HC 的重要危險因素，尤其是重度的急性GVHD（acute graft-versushost disease，aGVHD），其機(jī)制尚未明了，可能與兩方面因素有關(guān)。一是GVHD 直接累及膀胱，攻擊黏膜上皮細(xì)胞，引起黏膜損傷和出血。二是針對GVHD 的免疫抑制療法可能導(dǎo)致HC 相關(guān)病毒的感染或再激活。臨床上病毒感染常與GVHD 并存，部分患者血CMV-DNA 持續(xù)陰性，或經(jīng)抗病毒治療后血CMV-DNA轉(zhuǎn)陰但仍有HC存在，而且糖皮質(zhì)激素治療有效，提示免疫反應(yīng)也是HC的發(fā)生機(jī)制之一。對aGVHD的強(qiáng)化免疫抑制治療和/或GVHD本身的免疫抑制可能導(dǎo)致病毒復(fù)制失控及病毒血癥，從而參與HC的發(fā)病[7]。

1.4 其他因素

患者的年齡、性別，供者類型和移植方式等都和HC 的發(fā)生相關(guān)。男性、年長兒[8]、非親緣移植、親緣單倍體移植（haploid hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）[9]和臍血移植[10]是HC發(fā)生的危險因素。雌激素有穩(wěn)定微血管以及對膀胱黏膜有保護(hù)作用，所以男性發(fā)生 HC 的風(fēng)險高于女性。＜5 歲的年幼兒HC 發(fā)生率低于年長兒，年長兒更易發(fā)生重度HC，可能年幼兒泌尿系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，排尿頻繁導(dǎo)致藥物在膀胱內(nèi)停留時間縮短，減少毒性代謝產(chǎn)物對膀胱黏膜的刺激和損傷，從而降低了HC的發(fā)生率。

2 HC的診斷

HC的診斷包括以下內(nèi)容。①病史：往往有放療、化療或病毒感染史及其他藥物史。②臨床表現(xiàn)：輕重不一，典型表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，可伴尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，嚴(yán)重者可引起尿路梗阻、腎衰竭。按血尿嚴(yán)重程度分為Ⅰ度（鏡下血尿）、Ⅱ度（肉眼血尿）、Ⅲ度（肉眼血尿伴血凝塊）和Ⅳ度（血凝塊致尿道梗阻）。Ⅰ、Ⅱ度為輕度，Ⅲ、Ⅳ度為重度。預(yù)處理期間及后72小時內(nèi)發(fā)生者為早發(fā)型HC，主要與預(yù)處理化療藥物毒性、放療損傷及血小板減少有關(guān)，一般癥狀較輕，病程可自限。預(yù)處理結(jié)束72小時后發(fā)生者為遲發(fā)型HC。發(fā)病高峰在中性粒細(xì)胞植入1個月左右，可遷延不愈，增加患者的痛苦和移植后死亡率，主要與病毒感染、GVHD有關(guān)，而年齡、性別、預(yù)處理方案、移植類型等也是發(fā)病的影響因素。③尿培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均為陰性。④需排除其他引起膀胱出血的疾病如尿路感染、血管內(nèi)溶血、血小板減少所致的出血、泌尿系結(jié)石及腫瘤等，女性還需除外婦科疾病及生理月經(jīng)期等。

為明確診斷，在出現(xiàn)膀胱刺激癥狀時，多進(jìn)行以下輔助檢查。①尿常規(guī)：可見鏡下血尿，或肉眼血尿，可進(jìn)行尿培養(yǎng)，排除細(xì)菌、真菌感染。②血、尿病毒學(xué)檢查，如血BKV、CMV、微小病毒等，尿BKV、CMV、單皰病毒等。③膀胱鏡檢及活檢是最可靠的方法，可直接觀察到膀胱病理改變，如彌漫性黏膜糜爛、片狀充血、淤血、出血、黏膜程度不一的片狀脫落；并可對可疑病變處行活檢，以排除其他膀胱內(nèi)器質(zhì)性病變；還可觀察雙側(cè)輸尿管口排尿情況，判斷有無上尿路病變。HC活檢的病理改變?yōu)轲つに[、出血性炎癥、肌間質(zhì)出血。但膀胱鏡檢及活檢屬有創(chuàng)檢查，需慎重選擇。④膀胱B超檢查，屬無創(chuàng)性檢查，可見膀胱壁增厚、血凝塊等。⑤膀胱CT或MRI檢查，可顯示膀胱內(nèi)是否有血凝塊。后三項(xiàng)輔助檢查多在出現(xiàn)嚴(yán)重的難治性的并且原因不清的HC 時可考慮進(jìn)行[11]。

3 HC的預(yù)防

3.1 充分水化堿化和利尿

給予1/5～1/3 張的含鈉液3 000～3 500 mL·m-2·d-1，其中5%的碳酸氫鈉溶液80～100 mL·m-2，維持尿pH值7.0～8.0，一般水化在CTX用藥前4小時開始，直至停用CTX后48～72小時[12]。保證尿量＞100 mL·m-2·h-1，必要時加用速尿。用CTX時持續(xù)尿管引流尿液也是減少CTX代謝產(chǎn)物在膀胱內(nèi)停留的有效措施之一。

3.2 美司鈉(Mesna,2-巰基乙基磺酸鈉）

美司鈉已被證明是有效預(yù)防HC 的藥物之一。靜脈給藥幾分鐘內(nèi)美司鈉在血清中被氧化成穩(wěn)定的無活性二硫化物，通過腎臟排泄。在尿液中，它與丙烯醛結(jié)合，形成一種惰性硫醚排泄出去。美司鈉的半衰期為90分鐘，而環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的半衰期分別為6小時和7小時，而且在化療期間，美司鈉必須存在于膀胱中才能有效，所以美司鈉持續(xù)輸注較間斷用藥效果更好。Marcos等[13]分析了85例haplo-HSCT中使用后置環(huán)磷酰胺（post cyclophosphamide，PTCy）方案的患者美司鈉持續(xù)用藥和間斷用藥HC的發(fā)生率是5.6%和27.8%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）。美司鈉總量為CTX的120%～160%。

3.3 其他

谷胱甘肽、氨磷汀可清除HC 炎癥過程中細(xì)胞外的自由基，有結(jié)合丙烯醛的作用，作為廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，可以減少早發(fā)型HC 的發(fā)生。另外，近年來haplo-HSCT 中使用體外去T 細(xì)胞技術(shù)可以減少預(yù)處理化療藥物和抗GVHD 藥物毒性，減少HC 的發(fā)生[14]。

4 HC的治療

4.1 一般治療

積極的生活和心理護(hù)理，必要的膀胱解痙和止痛治療能減輕患者痛苦。Kenyon等[15]認(rèn)為，通過適當(dāng)?shù)奶弁垂芾?，保持適當(dāng)?shù)捏w位，協(xié)助個人衛(wèi)生的管理來保持患者的舒適度，通過密切監(jiān)測和記錄液體平衡，也可以預(yù)防或減少需要膀胱灌注和膀胱沖洗患者的并發(fā)癥。同時也應(yīng)觀察患者和家屬對心理支持的需求，使其積極配合治療。

4.2 支持治療

可予加強(qiáng)水化堿化、強(qiáng)迫利尿及丙種球蛋白支持治療。貧血患者可輸注濃縮紅細(xì)胞。當(dāng)血小板低于20×109/L，出血加重時可以輸注血小板。盡量避免使用止血藥物，防止形成血凝塊加重病情。

4.3 抗病毒治療

針對病毒感染，目前并沒有特異性治療。對于有骨髓抑制的患者可以用阿昔洛韋抗病毒治療，骨髓造血恢復(fù)后可以選擇更昔洛韋或纈更昔洛韋治療。其他廣譜的抗病毒藥物還有西多福韋（Cidofovir，CDV）、布林西多福韋（Brincidofovir，BCV）和來氟米特（Leflunomidei）[16]。CDV 是一種核苷類似物，通過抑制病毒DNA 多聚酶，阻斷病毒DNA 的合成從而抑制病毒的復(fù)制，對多種病毒有效，如BKV、CMV、皰疹病毒和ADV等。CDV可以靜脈、口服和膀胱內(nèi)注入。靜脈使用治療劑量為5 mg·kg-1，每周1 次，CDV 的腎臟毒性使其靜脈使用受到一定的限制。CDV口服治療劑量為3～5 mg·kg-1，每1～2周1次，同時口服丙磺舒可減輕腎臟毒性；或0.25～1.50 mg·kg-1，每周1～3次，直至病毒學(xué)檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰，無需加用丙磺舒。也可以使用5 mg·kg-1CDV在60 mL生理鹽水中稀釋，注入膀胱保留60 分鐘，盡管會有膀胱痙攣和不適，但是局部給藥幾乎沒有腎臟毒性，有效率可達(dá)88%[17-18]。BCV是口服生物可利用的脂質(zhì)無環(huán)核苷磷酸鹽，其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性抗病毒西多福韋二磷酸，對雙鏈DNA 病毒具有廣譜抗病毒活性。其腎臟毒性和骨髓毒性較小，對兒童allo-HSCT 患者是一個有利的選擇[19]。在BKV 相關(guān)的HC中可以預(yù)防性使用或定期監(jiān)測血尿BKV-DNA，如陽性可在出現(xiàn)HC 癥狀前搶先治療[20]。來氟米特是具有抗病毒DNA復(fù)制活性的免疫抑制劑，對于支持治療無效的BKV相關(guān)的HC也有治療作用。患者對來氟米特治療耐受性良好，不良反應(yīng)輕，僅有輕度胃腸道癥狀。

4.4 免疫治療

病毒感染在遲發(fā)型HC 的發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒血癥或病毒尿癥清除后HC癥狀并沒有得到緩解。因此，病毒介導(dǎo)的免疫損傷可能導(dǎo)致HC遷延不愈。故當(dāng)HC患者給予充分水化、堿化及抗病毒治療后癥狀未見緩解，可考慮應(yīng)用免疫治療。如仍存在病毒感染也可以在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，加用小劑量糖皮質(zhì)激素。Mo等[21]認(rèn)為晚發(fā)性HC對于抗病毒治療無效者加用潑尼松1 mg·kg-1·d-1，療效優(yōu)于非激素治療組，中位完全緩解時間為17天。

在造血干細(xì)胞移植后針對病毒感染，輸注病毒特異性T淋巴細(xì)胞（virus specific T lymphocytes,VSTs）治療是一種新興療法。此方法是將對致病病毒抗原表位具有特異性的多克隆T細(xì)胞輸注至患者體內(nèi)，以幫助造血干細(xì)胞移植后的患者重建抗病毒免疫力，用于彌補(bǔ)免疫低下HC患者抗病毒治療無效后的替代治療。目前VSTs主要有兩種來源：①供者來源的VSTs；②第三方來源的VSTs。Papadopoulou等[22]報道了一種多病毒特異性（EBV、BKV、CMV、ADV、HHV 6）VSTs 的治療，3 例接受VSTs 治療的患者，經(jīng)抗病毒及全面支持治療后仍有嚴(yán)重的HC，在VSTs 治療2～4 周后血尿消失。Tzannou 等[23]報道了19例BKV相關(guān)性HC患者，14例接受多病毒特異性VSTs 治療6 周后，13例肉眼血尿完全消失，而5例未接受VSTs治療的患者中有4例雖然血尿癥狀改善，但病毒血癥沒有緩解。Nelson等[24]報道了18例接受VSTs治療的HC患者，所有患者對治療均有反應(yīng)，75%患者病毒被清除，25%患者病毒感染減少50%。值得注意的是，第三方來源VSTs相較于供者來源VSTs更易獲取，治療反應(yīng)更好，毒性小[23-24]。由于VSTs治療目前處于早期臨床研究階段，安全性及療效有待更多臨床研究證實(shí)，且針對的病毒種類有限，生產(chǎn)成本高，周期長，VSTs治療的臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的研究。

4.5 膀胱沖洗和膀胱灌注

對于重度HC 可采用生理鹽水通過三腔導(dǎo)尿管持續(xù)膀胱沖洗，防止新的血塊形成。注意膀胱膨脹或破裂的風(fēng)險。為防止持續(xù)膀胱灌注引發(fā)感染，可以預(yù)防性使用抗生素。膀胱灌注可采用慶大霉素和地塞米松抗炎；前列腺素E 和去甲腎上腺素收縮血管，減少炎癥滲出；纖維蛋白膠、透明質(zhì)酸、重組人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子促進(jìn)黏膜修復(fù)。

4.6 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）是利用2.8～3.0倍大氣壓的加壓氧氣或者空氣來治療組織損傷，治療無明顯不良反應(yīng)，其作用是通過減少局部缺氧，改善組織氧合，促進(jìn)組織愈合來達(dá)到治療HC的效果。每次90～110分鐘的HBO治療，進(jìn)行8～20個療程，直至患者血尿消退，其有效性有待更多的臨床研究證實(shí)[25-26]。

4.7 手術(shù)治療

病情嚴(yán)重時膀胱鏡下清除血塊，電凝止血。也可以選擇性髂內(nèi)動脈血管栓塞、經(jīng)皮腎造瘺術(shù)、膀胱切開術(shù)等方式，同時要注意保留膀胱功能。

5 結(jié)語

目前HC仍以預(yù)防為主，隨著對HC病因的深入認(rèn)識，臨床試驗(yàn)的不斷開展，新的藥物、新的治療方案和多學(xué)科的交叉融合都會為HC 的防治帶來新的啟迪。