新型促覺醒藥物哌托生特的作用機制及應用前景

常 瑋，臧克海，李亞娟，劉峰舟,2，薛軍輝,2

(空軍軍醫(yī)大學： 1航空航天醫(yī)學系航空航天臨床醫(yī)學中心， 2西京醫(yī)院空勤科， 陜西 西安 710032)

哌托生特作為一種具有高度選擇性的組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，由于其促覺醒作用明確、成癮性低，已迅速成為歐美國家成人發(fā)作性睡病的臨床一線用藥。亦因組胺H3受體拮抗劑具有抗疲勞的特點以及對認知功能改善的潛能，使得哌托生特在一些特殊活動如輪班/倒班、部分軍事活動中的應用具有巨大潛力。因此，本文回顧性總結了組胺H3受體及其反向激動劑的作用特點和哌托生特的藥物化學特點，并將其與常見抗疲勞藥物的成癮性進行了對比，展望了哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應用潛能。

1 組胺H3受體及其反向激動劑的作用特點

目前，已發(fā)現(xiàn)的組胺受體有H1、H2、H3及H4四種亞型。其中，組胺H3受體是一種突觸前膜受體，在基底神經節(jié)、蒼白球、海馬和皮質高表達，在組胺能神經末梢通過負反饋調節(jié)組胺的合成與釋放[1]。已有研究證明，組胺H3受體相關的許多信號通路都與長期突觸可塑性、神經元細胞死亡和神經元遷移/神經保護有關[2-3]。增強內源性組胺釋放可以增強認知能力，因此組胺H3受體的過度激活會導致內源性組胺釋放減少，進而導致認知功能損害[4]。對于反向激動劑而言，其作用前提是受體本身具有固有活性，即在沒有激動劑的情況下，受體能夠自動活化，形成一定程度的基礎反應[5]。受體構型有多種，可分為活性構型、非活性構型及其他構型，而反向激動劑只結合并穩(wěn)定受體中的非活性構型，并且在構型的動態(tài)轉化過程中，使活性構型逐漸向非活性構型轉換，這使得受體最終失去活性，甚至向其反方向發(fā)揮作用。組胺H3受體的激活可以抑制組胺的釋放，組胺H3受體反向激動劑則可通過拮抗組胺H3受體的固有活性，減少組胺H3受體對組胺釋放的負性調節(jié)，甚至促進組胺釋放，增強腦部組胺能神經元的活性，這不僅可以增強認知功能，還可以起到明顯的促覺醒作用[6]。除此之外，組胺H3受體在組胺能神經末梢和其他神經末梢都有分布，并參與調節(jié)乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等物質的釋放，而這些物質在大腦皮層的釋放均與促覺醒作用密切相關[7]。

2 哌托生特的藥物化學特點

哌托生特于2016年通過歐洲藥品評審局批準上市，用于治療伴或不伴猝倒的成人發(fā)作性睡病，2019年美國首次批準其用于治療成人發(fā)作性睡病導致的日間過度嗜睡[8-9]。哌托生特對組胺H3受體有高度親和力，與H1、H2和H4受體幾乎不結合[9]。它與組胺H3受體結合后，會使受體向非活性構型轉化，拮抗其固有活性，產生與內源性激動劑相反的效應，使得組胺能神經元末梢遞質釋放增加[10]。

哌托生特的推薦口服劑量為每日17.8～35.6 mg，治療大約8周時間可觀察到明顯療效。在治療過程中，最常見的副作用包括失眠、惡心和焦慮，還可能導致患者QT間隙延長。因此，在使用哌托生特治療過程中應避免與抗心律失常藥物、部分精神類藥物和其他延長QT間隙的藥物(如奎尼丁、胺碘酮、莫西沙星、齊拉西酮等)同時使用[11]。

哌托生特的血藥峰濃度和藥-時曲線下面積與給藥劑量成正比，并于第7日達到穩(wěn)定狀態(tài)。哌托生特在體內達到最大血藥濃度的中位時間為3.5(2～5)h，主要是通過CYP2D6、CYP3A4代謝，口腔清除率為43.9 L/h，腎臟清除率不到總清除率的2%。哌托生特的血漿半衰期為10～12 h，90%的藥物通過尿液代謝出體外，少量通過糞便排出[11]。

一些特殊情況會對哌托生特的藥代動力學產生影響。肝、腎功能受損會增加患者體內哌托生特的系統(tǒng)暴露量，對于中度肝、腎功能損傷患者，允許使用的最大劑量為每日17.8 mg，對于嚴重肝、腎功能損害的患者，不建議使用哌托生特治療。CYP2D6的抑制劑(如帕羅西汀、奎尼丁、氟西汀、安非他酮等)將增加哌托生特在體內的最大血藥濃度及系統(tǒng)暴露量，故在使用這種抑制劑的同時，哌托生特每日劑量不應超過17.8 mg。而CYP3A4誘導劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等)將降低哌托生特在體內的最大血藥濃度及系統(tǒng)暴露量，使用哌托生特治療時劑量應較常規(guī)用量加倍，即每日35.6 mg。研究還表明，對于使用CYP3A4抑制劑(如胺碘酮、克拉霉素、阿瑞匹坦、西咪替丁等)的患者，不需要特殊調整哌托生特的使用劑量，因為哌托生特可能會誘導CYP3A4，使CYP3A4敏感型底物(如環(huán)孢霉素、咪達唑侖、激素避孕藥等)的有效性降低，所以在應用哌托生特治療期間，推薦采用非口服激素避孕藥方式避孕，同時對其他CYP3A4敏感型藥物進行療效評估[12]。

3 常見促覺醒藥物的濫用可能性及成癮性對比

3.1 哌托生特

哌托生特可增加組胺的合成和釋放，使得組胺在腦內的傳遞更加活躍[13]。在一些研究中，證明了大腦伏隔核中存在組胺H3受體，其可通過調節(jié)多巴胺的活性介導因獎賞效應而發(fā)生的藥物濫用[14]。但在人類和動物實驗中，均證明哌托生特的高度選擇性使其避開了對伏隔核區(qū)域組胺受體的影響[13,15]。鑒于發(fā)作性睡病患者中本身可能存在藥物濫用的情況(包括吸煙、酗酒以及毒品)，HUYTS等[16]設計了一系列實驗證明了單獨使用哌托生特不具有增強可卡因依賴性的效果，同時，也證明了組胺H3受體在可卡因依賴機制中作用不明顯。同時有研究表明，因為大腦海馬區(qū)有大量組胺H3受體分布，哌托生特甚至可以通過影響海馬體的功能改善一些藥物的成癮性，如乙醇、阿片類藥物[17]。而且截至目前，還未見明確與哌托生特藥物濫用和成癮性相關的案例報道。

3.2 苯丙胺

苯丙胺是一種神經系統(tǒng)興奮劑，是最早用于治療發(fā)作性睡病的藥物。在海灣戰(zhàn)爭中，美軍也將苯丙胺用于執(zhí)行遠程轟炸的飛行人員，利用的就是苯丙胺良好的興奮和抗疲勞效果。它可以增加中樞多巴胺和去甲腎上腺素的活性，從而起到促醒作用[18]。在正電子發(fā)射計算機斷層顯像和單光子發(fā)射計算機斷層顯像上，明確觀測到苯丙胺可增加多個腦區(qū)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，其中包括背側和腹側紋狀體、黑質以及皮質區(qū)域(包含伏隔核投射區(qū)域)，這是苯丙胺在治療過程中導致藥物成癮的基礎，因此，限制了苯丙胺在軍事活動中的應用[19-21]。

3.3 莫達非尼

莫達非尼是現(xiàn)在治療發(fā)作性睡病最常用的一種神經中樞興奮劑，它可以阻斷大腦中的多巴胺轉運蛋白，增加多巴胺的含量[20]。莫達非尼的促覺醒作用主要由多巴胺D2受體介導；同時，莫達非尼還可以抑制腹外側視前區(qū)促進睡眠的神經元去甲腎上腺素能終端對去甲腎上腺素的再攝取，這也是莫達非尼促覺醒的相關機制[22-23]。莫達非尼對多巴胺轉運蛋白的阻斷會發(fā)生在伏隔核區(qū)域，導致該區(qū)域多巴胺增加，所以理論上莫達非尼這一特點會增加其藥物濫用的可能[22]。但在動物模型中，莫達非尼耐受性良好，僅增加了警戒任務的反應時間，而在個體中表現(xiàn)出非常低的濫用傾向[24-25]。莫達非尼良好的促醒抗疲勞效果和極低的不良反應發(fā)生率，使其成為各國空軍飛行人員長航時飛行或晝夜節(jié)律紊亂時首選的抗疲勞藥物之一。

綜上所述，哌托生特在治療發(fā)作性睡病中表現(xiàn)出極低的藥物成癮性。哌托生特對大腦組胺H3受體的高度選擇性，使得該藥的靶向區(qū)域避開了與成癮直接相關的腦區(qū)(伏隔核)，因此哌托生特從藥物作用機制層面具備了良好的藥物耐受性。

4 哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應用潛能

4.1 軍事環(huán)境

軍人職業(yè)的特殊性使其經常面臨睡眠缺失和疲勞等問題，并進一步影響其注意力、情緒以及工作效率，這會對軍事訓練和軍事作業(yè)產生嚴重的負面影響。在一些調查研究中發(fā)現(xiàn)，我國殲擊機飛行員以及陸軍直升機飛行員疲勞程度較高[26-27]。疲勞不僅容易增加飛行員在飛行過程中的事故發(fā)生率，慢性疲勞還會導致飛行員出現(xiàn)抑郁、焦慮、偏執(zhí)等心理問題的風險大幅度增加[27-28]。隨著現(xiàn)代戰(zhàn)爭的發(fā)展，對于飛行員來說，長時間、高強度的軍事訓練在所難免，而其產生的疲勞感又容易使飛行人員作戰(zhàn)能力下降。哌托生特作為一種促覺醒藥物，除了能夠維持作戰(zhàn)人員的清醒時間外，還可能對認知功能起到積極作用[29-30]。同時大量研究表明，哌托生特的藥物濫用可能性極低，基本不構成人體對藥物的依賴性，相關人員只需在作戰(zhàn)需要時使用哌托生特維持清醒作戰(zhàn)能力，平時生活無需藥物維持，這是哌托生特在軍事作戰(zhàn)中應用的理論基礎[31-32]。

一項關于美軍睡眠障礙的調查研究提出，美國軍事飛行人員中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病率達到25%，并且該數(shù)據(jù)還在不斷增長[33]。OSAHS是一種常見的睡眠障礙，指在睡眠期間反復出現(xiàn)上氣道完全或不完全塌陷，以呼吸暫?；虻屯鉃樘卣鞯囊环N疾病，部分患者甚至會發(fā)生日間極度嗜睡[34]。該疾病會通過各種機制導致心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)的慢性損害[34]。OSAHS不僅會影響軍事從業(yè)人員的身體健康，還會使他們在執(zhí)行軍事任務過程中暴露于巨大的安全隱患之下。2009年，美國國家運輸安全委員會證實，患有OSAHS的飛行員發(fā)生飛機事故的可能性是未患OSAHS飛行員的6倍，其數(shù)據(jù)庫中34起OSAHS相關事故中有32起是致命的[35]。哌托生特因其良好的促覺醒作用以及安全性高的特點，在發(fā)生日間過度嗜睡的OSAHS中具有良好的應用潛能。在一項調查當中，共針對268例 OSAHS患者進行哌托生特與安慰劑治療的對照試驗，哌托生特顯著減輕了OSAHS患者自我報告的日間嗜睡和疲勞的癥狀，甚至減輕了患者病情的嚴重程度，這對降低飛行事故的發(fā)生以及延長飛行員職業(yè)生涯起到了積極的作用[36]。

4.2 輪班/倒班

短期睡眠不足和長期睡眠不足在需要輪班/倒班的人群中很常見[37]。在一項調查研究中，運輸機飛行員的睡眠質量明顯低于普通成年人，且運輸機飛行員的睡眠質量與疲勞狀況存在顯著的相關性，這大大增加了飛行人員在工作中出錯和事故的發(fā)生率[38]。在一項實驗研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，經歷了急性睡眠剝奪(24 h)后的人群，即使經歷一整晚的恢復性睡眠(10 h)，也會導致其空間工作記憶下降，若這部分人群本身存在長期睡眠不足，這種空間工作記憶下降會更加明顯[39]。對于一些從事特殊職業(yè)的人群，如醫(yī)生、護士、飛行員、消防員等，會經常面臨輪班/倒班甚至執(zhí)行緊急任務，為避免因睡眠不足導致的工作效率下降，哌托生特良好的抗疲勞效果可起到積極作用，同時哌托生特在體內達到最大血藥濃度的中位時間僅為3.5 h，且血漿半衰期為10～12 h，這表明哌托生特的臨時應用不僅起效快，而且?guī)缀醪粫绊懙?日的正常睡眠。

因此，哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應用具有巨大潛能，對于需要執(zhí)行臨時緊急任務(如軍事作戰(zhàn)、抗擊疫情、救災等)或倒班(如值夜班，調整時差等)的群體，哌托生特可能幫助其快速調整作息時間，使其最快投入工作或任務中。更為重要的是，由于哌托生特的藥理學特點，對于軍事飛行人員、航天員等特殊職業(yè)人員而言，哌托生特也必然會成為繼莫達非尼之后的又一抗疲勞藥物。但由于航空航天作業(yè)的特殊性，飛行人員和航天員在應用哌托生特之前，必須對其進行相應的安全性評價。

綜上所述，哌托生特在未來的應用不會僅局限于成人發(fā)作性睡病的治療。在增強認知能力方面，哌托生特展現(xiàn)出的潛能還有待更多的實驗驗證。哌托生特促覺醒、抗疲勞、藥物濫用可能性低等藥物化學特點使其在軍事、航空航天以及其他特殊領域中具有巨大的應用潛能，這值得我們進一步探索。