乳腺癌的fMRI 研究進(jìn)展

王志遠(yuǎn)，石淑珍，龔良庚

（1.湖北省陽(yáng)新縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，湖北 陽(yáng)新 435200；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，江西 南昌 330006）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是改善患者預(yù)后和降低死亡率的重要手段。隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用的推廣，其已成為乳腺癌診斷和治療評(píng)估的重要影像學(xué)技術(shù)［1］。fMRI 能提供包括組織的細(xì)胞、血管、氧合及新陳代謝等病理生理特征，為乳腺癌的早期診斷、治療評(píng)估和預(yù)后判斷提供重要依據(jù)［2］。筆者對(duì)乳腺癌的fMRI 研究現(xiàn)狀和最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺DWI

1.1 單指數(shù)DWI 人體內(nèi)組織水分子的運(yùn)動(dòng)符合高斯分布，DWI 通過(guò)檢測(cè)水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)的程度進(jìn)行成像。ADC 可量化體內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)受限的程度，ADC 值越低，提示水分子運(yùn)動(dòng)受限越明顯［3］。DWI已廣泛應(yīng)用于臨床良惡性腫瘤的鑒別，多項(xiàng)研究證實(shí)，乳腺惡性腫瘤的ADC 值低于良性腫瘤，提示惡性細(xì)胞間水分子自由擴(kuò)散更受限制［4］。Meta 分析顯示，DWI 鑒別乳腺良惡性病變的敏感度為0.88，特異度為0.84，SROC 的AUC 為0.94，Q 指數(shù)為0.8［5］。

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的ADC 值與腫瘤最大徑、腫瘤間質(zhì)比及腫瘤組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，表明ADC 值可用于乳腺癌的術(shù)前評(píng)估［6］。在預(yù)測(cè)乳腺癌的治療反應(yīng)方面，有研究顯示基線(xiàn)ADC 值較低的乳腺腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)更敏感，ADC 值的變化與最終的組織學(xué)反應(yīng)相關(guān)，因此可早期預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療的療效［7-8］。DWI 由于采用單次激發(fā)EPI，圖像質(zhì)量易受偽影干擾，最近采用的分段讀出EPI 和小視野DWI 被證實(shí)可獲得更高質(zhì)量的圖像［9-10］，這些新技術(shù)的應(yīng)用有望進(jìn)一步提高DWI 在乳腺疾病方面的應(yīng)用價(jià)值。

1.2 DTI DTI 是在DWI 技術(shù)基礎(chǔ)上增加擴(kuò)散編碼方向數(shù)量，實(shí)現(xiàn)對(duì)水分子彌散方向性差異的表征，獲得的參數(shù)包括平均擴(kuò)散率（MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、軸向擴(kuò)散異性（AD）和徑向各向異性（RD），可提供水分?jǐn)U散方向的異質(zhì)性和組織微觀結(jié)構(gòu)的信息。研究表明，乳腺癌的MD 明顯低于良性腫瘤，且在鑒別良性病變和惡性腫瘤中具有較高的敏感度和特異度［11］，但FA 和RD 的診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議［12］。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 表達(dá)水平與FA 之間存在顯著相關(guān)性，且FA 是Ki-67 表達(dá)水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［12］。以上研究提示，DTI 參數(shù)具有區(qū)分乳腺癌亞型的潛力，在術(shù)前評(píng)估上具有一定價(jià)值，有待進(jìn)一步研究和完善。

1.3 雙指數(shù)DWI 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion imaging，IVIM）是采用雙指數(shù)模型的一種新型DWI 技術(shù)，可擬合出定量參數(shù)，即組織水?dāng)U散率（擴(kuò)散系數(shù)，D）、組織灌注（偽擴(kuò)散系數(shù)，D*）和組織灌注分?jǐn)?shù)（f）。研究表明，乳腺惡性腫瘤D 值顯著低于良性，且較ADC 對(duì)鑒別乳腺良惡性腫瘤具有更高的敏感性和特異性［13］，但對(duì)D* 值及f 值的診斷價(jià)值尚無(wú)一致結(jié)論［14］，可能與D* 值及f 值易受掃描參數(shù)及患者自身?xiàng)l件等因素影響有關(guān)。IVIM 反映的腫瘤微結(jié)構(gòu)和微脈管信息對(duì)鑒別乳腺癌亞型和評(píng)估新輔助化療的應(yīng)答也有幫助［15］。IVIM 無(wú)需外源性對(duì)比劑即可得到定量灌注相關(guān)參數(shù)（D*、f），因此IVIM 技術(shù)也可作為一種簡(jiǎn)便、安全的灌注成像方法。研究顯示，乳腺癌周?chē)矢吖嘧⒑洼^低彌散系數(shù)，腫瘤中心則相反［16］。另外，IVIM 與MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描灌注參數(shù)也存在相關(guān)性，對(duì)于不適宜注射對(duì)比劑的患者IVIM可能是MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描潛在的替代方法［17］。

1.4 MRI 擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）DKI 是基于非高斯分布的一種DWI 技術(shù)，通過(guò)量化水分子自由運(yùn)動(dòng)的受限程度和擴(kuò)散的不均質(zhì)性，反映組織微觀結(jié)構(gòu)信息，主要參數(shù)包括平均峰度值（MK）和MD。近年來(lái)DKI 已逐漸應(yīng)用于乳腺疾病的診斷和研究中。

有研究顯示，乳腺癌的MK 值高于良性腫瘤，MD值低于良性腫瘤，提示乳腺惡性腫瘤組織的微結(jié)構(gòu)較良性腫瘤更復(fù)雜［18］，但乳腺黏液腺癌的MK 值低于良性腫瘤，可能由于該腫瘤細(xì)胞分泌大量黏液，水分子各向異性擴(kuò)散不受限。MK 鑒別乳腺癌的效能高于MD（P＜0.05），對(duì)反映組織非高斯分布擴(kuò)散及微觀結(jié)構(gòu)更客觀［11］。由于DKI 反映的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和不均勻性更接近腫瘤微環(huán)境的真實(shí)狀態(tài)，其參數(shù)可能較ADC 值更適合作為新輔助化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)［19］。

2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labelling，ASL）技術(shù)

ASL 技術(shù)是利用人體血液中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，通過(guò)MRI 進(jìn)行標(biāo)記觀察組織灌注過(guò)程的成像方法。ASL 具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)使用的優(yōu)點(diǎn)，在中樞神經(jīng)、胰腺和腎臟等方面應(yīng)用較多［20］。Hernandez-Garcia 等［21］研 究乳腺癌ASL 灌注的可行性，并分 析與CT 灌注成像之間的相關(guān)性，證實(shí)ASL 灌注成像用于評(píng)估乳腺癌灌注特征的有效性。Buchbender 等［22］初步研究顯示，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的ASL 灌注平均值顯著高于正常乳腺實(shí)質(zhì)和浸潤(rùn)性小葉癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示通過(guò)ASL 得到的灌注參數(shù)可對(duì)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與其他腫瘤進(jìn)行鑒別。

3 MRI 血氧水平依賴(lài)成像（bold oxygen level dependent MRI，BOLD-MRI）

BOLD-MRI 利用去氧血紅蛋白含量的變化引起局部磁場(chǎng)磁化率改變，通過(guò)T2/T2*序列反映組織氧合狀態(tài)成像。BOLD-MRI 是檢測(cè)有關(guān)乳腺癌氧合狀態(tài)簡(jiǎn)單、有效的技術(shù)［23］。缺氧是腫瘤組織微環(huán)境中較常見(jiàn)的表現(xiàn)和特征，與腫瘤的進(jìn)展、微血管生成等關(guān)系密切，通過(guò)量化乳腺腫瘤的缺氧程度，可用于乳腺良惡性腫瘤的鑒別。Stadlbauer 等［24］研究顯示，BOLD-MRI鑒別乳腺良惡性腫瘤的敏感度為65%，特異度為85%，準(zhǔn)確率為76%，AUC 0.76，結(jié)合DWI 可進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。最新的定量BOLD-MRI 可獲得組織氧提取分?jǐn)?shù)、氧代謝率和線(xiàn)粒體氧張力等定量參數(shù)，通過(guò)這些參數(shù)可對(duì)乳腺腫瘤缺氧和新生血管進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估，并提供腫瘤內(nèi)異質(zhì)性信息，有望成為未來(lái)乳腺癌診斷和評(píng)估治療反應(yīng)的有效方法［25］。

4 MRS

MRS 是可定量檢測(cè)體內(nèi)的組織化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)觀察體內(nèi)膽堿及其代謝產(chǎn)物含量的變化來(lái)診斷乳腺癌。乳腺M(fèi)RS 顯示膽堿復(fù)合物（tCho）的波峰位于（3.14～3.44）×10-6之間，是包含游離膽堿、磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿等多種膽堿化合物的復(fù)合峰。Galati等［26］的定性分析顯示，tCho 峰升高對(duì)診斷乳腺癌的敏感度為90.62%，特異度為94.44%。定量分析顯示，當(dāng)tCho 峰閾值為0.8 mmol/L 時(shí)，診斷乳腺癌的敏感度＞95%［27］，但許多乳腺良性腫瘤或哺乳期婦女乳腺tCho 峰升高［28］。由于1H-MRS 可敏感檢測(cè)膽堿含量的變化，因此早期評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Bolan 等［29］研究顯示，乳腺M(fèi)RS 在第2 個(gè)化療周期后就能檢測(cè)到乳腺癌tCho 峰的降低，比MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和DWI 更早反映新輔助化療腫瘤細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的變化。然而，乳腺1H-MRS 空間分辨力低，對(duì)小病灶（直徑＜10 mm）檢測(cè)能力差，限制了其在早期乳腺癌診斷中的應(yīng)用。

5 MRI 彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）

MRE 是通過(guò)外部裝置對(duì)感興趣組織施加動(dòng)態(tài)、連續(xù)的低頻機(jī)械剪切波，引起組織微小的形變和位移，然后應(yīng)用MRI 對(duì)組織質(zhì)點(diǎn)位移進(jìn)行成像，生成彈性圖。乳腺M(fèi)RE 提供定量力學(xué)參數(shù)（包括硬度、彈性和黏度）評(píng)估臟器或腫瘤的組織力學(xué)特征。乳腺M(fèi)RE 的振動(dòng)頻率37.5～300 Hz，最合適的頻率范圍是50～100 Hz［30］。

Chen 等［31］研究表明，MRE 對(duì)乳腺癌診斷的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為79%、90%、96%及56%，但良惡性腫瘤彈性值有重疊。另外，MRE 參數(shù)與乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）的評(píng)分（＞3 分）有相關(guān)性，隨著B(niǎo)I-RADS 評(píng)分增加，病灶彈性值降低，而黏度增加［30］，提示惡性可能性越大。組織膠原蛋白含量是癌癥預(yù)后和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。最近Li 等［32］研究證明，MRE 組織彈性和黏度可量化腫瘤膠原蛋白沉積，提示MRE 可作為腫瘤膠原蛋白的敏感標(biāo)志物。乳腺M(fèi)RE 對(duì)預(yù)測(cè)乳腺惡性腫瘤的預(yù)后特征和監(jiān)測(cè)新輔助化療反應(yīng)也具有一定潛力。但MRE 生物力學(xué)環(huán)境對(duì)乳腺癌的具體影響，以及乳腺密度和MRE 硬度與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚不明確，還需更多的研究和探索。

6 MR 磁化轉(zhuǎn)移成像（magnetization transfer，MT）

MT 通過(guò)自由水的質(zhì)子和與大分子結(jié)合質(zhì)子之間發(fā)生的磁化交換進(jìn)行成像。由于化學(xué)交換和偶極-偶極相互作用，使用專(zhuān)用的非共振射頻脈沖進(jìn)行圖像采集后，采用Z 譜或MT 比率直方圖來(lái)量化ROI間的MT 效應(yīng)。最近，乳腺M(fèi)T 定量測(cè)量的可重復(fù)性得到了驗(yàn)證［33］。MT 與MRS 聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)惡性腫瘤中的某些蛋白質(zhì)聚集物進(jìn)行定量檢測(cè)，用于區(qū)分浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性乳腺癌。如利用酰胺質(zhì)子的MT 成像可區(qū)分三陰性乳腺癌和其他亞型，認(rèn)為這是由于三陰性乳腺癌微環(huán)境不同于其他亞型［34］。另外，在乳腺癌治療相關(guān)的淋巴水腫患者中也觀察到酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移不對(duì)稱(chēng)性，在7 T 場(chǎng)強(qiáng)下，化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)和SNR 均得到增強(qiáng)［35］，因此可獲得更高質(zhì)量的酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移圖像用于臨床。

綜上所述，隨著fMRI 技術(shù)的不斷進(jìn)步，乳腺M(fèi)RI 正由解剖形態(tài)學(xué)向多參數(shù)功能及生理定量化評(píng)估的轉(zhuǎn)變。fMRI 提供的組織血管生成、灌注、氧合、代謝，以及組織彈性等各種信息，為乳腺疾病的診斷鑒別、分型預(yù)測(cè)及治療評(píng)估提供了新手段。但目前乳腺fMRI 的臨床應(yīng)用尚缺乏統(tǒng)一的圖像采集協(xié)議和后處理方法，未來(lái)需進(jìn)一步提高其臨床的再現(xiàn)性和一致性，充分發(fā)揮其作用。