高血壓及降壓藥與Alzheimer’s病的關(guān)系

張穎冬

作者單位：210006南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科

癡呆有許多病因，最常見的為Alzheimer’s病(AD)和血管性癡呆(VD)。VD繼發(fā)于腦血管病，而AD為神經(jīng)變性類型癡呆，這兩種疾病常會共存。有強力證據(jù)[1]表明兩者可為連續(xù)疾病譜系，提示血管性危險因素與AD存在關(guān)聯(lián)。

AD為慢性進行性神經(jīng)變性病，臨床表現(xiàn)為進行性記憶下降，其不斷進展，最終損及所有認知域；關(guān)鍵病理表現(xiàn)為腦內(nèi)Aβ和tau蛋白異常沉積，分別在細胞外蓄積形成Aβ斑塊或老年斑、過度磷酸化在細胞內(nèi)形成配對螺旋結(jié)構(gòu)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。當(dāng)前臨床對AD及多種認知障礙的治療主要采用膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體拮抗劑，仍缺乏可阻止AD病理進展的疾病修飾治療。所以，已有許多研究[2]將注意力轉(zhuǎn)移至可判定、可預(yù)防的措施來延緩AD的發(fā)生、發(fā)展。

最常見的血管性危險因素——高血壓是導(dǎo)致腦血管病如卒中、缺血性白質(zhì)病損、腔隙性梗死、微出血、VD的主要可調(diào)節(jié)危險因素。有強力證據(jù)[3]表明中年期高血壓可損害老年期認知功能，此損害具有累積效應(yīng)[4]。而這些老年期腦部病損與AD的發(fā)生發(fā)展具有潛在關(guān)聯(lián)，對降壓藥預(yù)防和減緩AD進展的臨床探索仍在繼續(xù)。

1 高血壓與AD的關(guān)聯(lián)性

大量流行病學(xué)和臨床病理學(xué)研究[1-3]報告了高血壓與AD存在關(guān)系，但個體每天及一生的BP水平會有變化，且BP與AD發(fā)生、發(fā)展存在時序(chronology)關(guān)系，故尚需大規(guī)模、多角度探討[5-6]。

流行學(xué)研究[2-3]證實了高血壓與認知障礙，甚至與AD的關(guān)聯(lián)性。腦血管病和AD均為年齡相關(guān)性疾病，可有相似的病理生理過程，如神經(jīng)元和微血管結(jié)構(gòu)損害，也存在相同的遺傳基礎(chǔ)，如攜帶載脂蛋白E(ApoE)ε4，特別是AD會存在高血壓所致的腦小血管病標(biāo)志，如白質(zhì)病損、腦萎縮等，所以在老年人群中兩者病理共存并非少見。目前主要包括以下幾類研究。

1.1 交叉截面研究 已有諸多研究[7]顯示，認知下降和高血壓在不同年齡組存在關(guān)聯(lián)性，但也有研究[8]未得出該結(jié)論。更多研究[7,9]提出中年期(40～64歲)血壓增高與老年期VD和AD相關(guān)聯(lián)，而老年人群(年齡≥65歲)的關(guān)聯(lián)性不能肯定，甚至認為老年人群中高血壓與低癡呆發(fā)生率相關(guān)，或低血壓與癡呆(包括AD)高發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。

社區(qū)動脈粥樣硬化危險因素(ARIC)研究[10]對近1.4萬例45～69歲中老年人群進行研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與認知下降相關(guān)，但僅見于女性；與之相似，Shang等[11]對約1 800例中國人群進行研究發(fā)現(xiàn)，40～60歲的中年人收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均BP(MBP)增高均與MMSE分值降低相關(guān)，而此關(guān)聯(lián)在60歲以上老人不再存在。

1.2 縱向觀察性研究 對受試人群進行隊列縱向觀察研究可更好地評估高血壓與認知變化的因果和時間關(guān)系。諸多研究[7,9]得出中年期高血壓與老年時癡呆和AD發(fā)病相關(guān)的結(jié)論。頗具說服力的Honolulu亞裔年齡老化研究[12]追蹤3 703例年齡在45～68歲中老年日裔美籍男性的血壓變化25年，確定中年期高血壓與其晚年時VD和AD發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)。2014年，前述ARIC研究組[13]以縱向設(shè)計對13 476例個體隨訪20年也證實了基線高血壓與執(zhí)行、語言和其他各項認知功能下降相關(guān)聯(lián)。瑞典隨訪約1 000例50歲個體的血壓20年的研究[14]發(fā)現(xiàn)，高血壓與晚年時認知功能下降相關(guān)，且未降壓治療高血壓患者此關(guān)聯(lián)性更顯著。Framingham研究[15]對近2 000例高血壓患者隨訪28年發(fā)現(xiàn)，血壓增高與認知表現(xiàn)呈負相關(guān)；而血壓控制正常后此關(guān)聯(lián)性消失。

1.3 老年人群研究 與中年期高血壓不同，老年期高血壓與認知的關(guān)系頗為復(fù)雜，研究結(jié)果也多樣。瑞典Kungsholmen研究[16]對1 207例≥75歲人群進行隊列隨訪6年發(fā)現(xiàn)，SBP增高[>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]與AD和全因癡呆危險性增加相關(guān)聯(lián)，DBP增高無此作用；而DBP降低(<65 mmHg)可致AD危險性增加。與之相似，對1 423例個體在平均66歲時檢測BP并隨訪5年評估認知功能的Framingham心臟研究[17]也得出男性基線高血壓可致4～6年后記憶下降加重的結(jié)論。有更大規(guī)模的心血管健康研究[18]對平均65歲的5 888例個體BP隨訪5年發(fā)現(xiàn)，SBP高血壓與MMSE分值減少和處理速度減慢相關(guān)聯(lián)。然而，更高齡人群的East Boston隊列研究[19]監(jiān)測3 657例74歲者的BP，并隨訪9年發(fā)現(xiàn)，SBP<130或≥160 mmHg與認知能力衰退更大速率相關(guān)聯(lián)；該研究小組[20]進一步對≥65歲老年個體繼續(xù)隨訪13年后發(fā)現(xiàn)，老年高血壓與AD發(fā)病危險的關(guān)聯(lián)性不再存在，提出BP與認知功能呈U型關(guān)系。與之相對應(yīng)，Nilsson等[21]對≥80歲老齡者隨訪4年也得出低SBP與認知下降、AD和全因癡呆發(fā)生相關(guān)聯(lián)的結(jié)論。新近ARIC研究[22]進一步延長隨訪時間(24年)，通過前瞻性、全面評估不同年齡組(最高90歲)的血壓與認知關(guān)系提出，與中-老年期高血壓以及中年高血壓而老年低血壓者相比，正常血壓者癡呆發(fā)生危險性增加。這些結(jié)果均強調(diào)老年期血壓不宜偏低，可能是高齡老人具有更明顯的腦動脈硬化和血管順應(yīng)性降低，且腦血管自動調(diào)節(jié)能力低下[8]。

2 高血壓在AD病理生理學(xué)中作用

高血壓與AD關(guān)系的潛在機制仍未闡明，特別是血壓變化導(dǎo)致AD的病理特征——腦內(nèi)Aβ沉積和NFTs的直接證據(jù)還需論證[23]。

一些尸檢研究[2]顯示，高血壓所致的腦血管病理常同時伴有AD病理表現(xiàn)，并可出現(xiàn)臨床認知障礙癥狀；相比于正常血壓個體的腦組織，高血壓患者的腦組織有更嚴重的Aβ斑塊、腦萎縮和NFTs。相應(yīng)示蹤劑PET成像的在體研究[3]也證實，高血壓可導(dǎo)致認知正常的中年和老年人腦皮質(zhì)Aβ沉積以及AD特征性腦區(qū)的葡萄糖代謝和/或灌注降低。

諸多動物實驗也證實高血壓與AD病理生理學(xué)的聯(lián)系。在慢性高血壓的轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可增加其腦內(nèi)Aβ蓄積形成淀粉樣斑塊和血管淀粉樣變，加速神經(jīng)元脫失和認知功能下降[24]；相反，單獨高鹽飲食誘發(fā)腦血流增加，但無高血壓的此模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白負荷減少[25]。

而且，高血壓可損害血管內(nèi)皮、破壞腦神經(jīng)元、膠質(zhì)和微血管結(jié)構(gòu)的血管神經(jīng)偶聯(lián)，所致血管重塑和缺氧還可活化小膠質(zhì)細胞釋放促炎因子如TNF-α和IL-6等，引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白錯疊、突觸降解、Aβ沉積增加和NFTs形成[2,4]。再者，腦內(nèi)強效Aβ降解酶——腦啡肽酶不僅可降解Aβ單體，還可降解更具毒性的寡聚體；年齡增加、腦缺血缺氧可致腦啡肽酶活性降低[26-27]。慢性高血壓并發(fā)的腦灌注減低不僅可致腦啡肽酶活性降低，還可通過增加肌源性張力、血管重塑和肥厚而改變腦血管自動調(diào)節(jié)能力[28]，致使血管及血管周圍間隙結(jié)構(gòu)變化，影響動脈搏動、破壞類淋巴系統(tǒng)，引起腦內(nèi)Aβ沉積增加[2]。

有關(guān)高血壓致AD的發(fā)病機制，Marfany等[2]提出高血壓促使Aβ異常沉積增加的淀粉樣蛋白假說以及腦血管結(jié)構(gòu)變化引起AD標(biāo)志物代謝紊亂的血管性假說。

3 各類降壓藥治療對認知功能的影響和AD防治作用

高血壓與AD關(guān)聯(lián)研究不僅發(fā)現(xiàn)了兩者的聯(lián)系，同時也發(fā)現(xiàn)降壓藥可減緩包括AD和VD的認知障礙和癡呆的發(fā)生、發(fā)展，證實了其對認知障礙和AD的防治保護作用。然而，至今已開展的抗高血壓治療研究卻較少被納入認知評估和癡呆診斷，即便有也僅作為次要終點，且主要對卒中后認知障礙進行評估，采用的認知評估也多為簡單且對執(zhí)行功能和處理速度分析不足的MMSE，而許多臨床研究隨訪時間也不足以評估抗高血壓累積效應(yīng)。由此，目前降壓治療的臨床研究對認知障礙、癡呆，特別是AD發(fā)病危險性影響作用結(jié)果不夠系統(tǒng)，結(jié)果也不盡一致。

盡管如此，2015年Rouch等[29]對觀察性研究、RCT和Meta分析的系統(tǒng)性復(fù)習(xí)顯示，抗高血壓治療對認知障礙的研究中，7個縱向研究均顯示有獲益作用、2個(2/7)RCT為陽性(HOPE、PROGRESS)；抗高血壓治療對任何一種癡呆發(fā)生有作用的研究中，8個(8/11)縱向研究有獲益作用、3個(3/7)RCT研究有獲益作用(Sys-Eur Ⅰ和Ⅱ、PROGRESS)：基本肯定降壓藥治療對認知障礙的防治作用。

近年Lebouvier等[30]提出降壓藥可通過對血管微結(jié)構(gòu)病理影響作用、對AD病理生理過程作用以及對非血管成分的其他作用實現(xiàn)阻止或延緩AD進展。不同類型的降壓藥雖有相似的降BP的效能，但還可以通過不同機制實現(xiàn)神經(jīng)保護作用。有研究[2]提出血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、鈣通道阻滯劑(CCBs)優(yōu)于β-腎上腺素受體阻滯劑(β阻滯劑)、利尿劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)的神經(jīng)保護、防治認知下降的作用。

3.1 利尿類降壓藥 臨床常用利尿類降壓藥包括噻嗪類和保鉀利尿劑，但其抗AD病理作用的基礎(chǔ)研究很少。有研究[31]顯示，速尿不僅能防止體外Aβ42寡聚化，還可分離Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ42寡聚體。

著名的PROGRESS研究[32]顯示，ACEI聯(lián)合利尿劑吲哚帕胺可通過降低卒中復(fù)發(fā)而降低卒中相關(guān)認知障礙的風(fēng)險，但未分析其對神經(jīng)變性相關(guān)認知改變作用。Ginkgo記憶評估研究[33]發(fā)現(xiàn)，利尿劑可顯著減低≥75歲老人發(fā)生AD的危險性，且保鉀利尿劑降低AD危險作用更明顯。作者認為體液鉀濃度參與AD發(fā)病機制中氧化應(yīng)激、炎癥、乙酰膽堿(Ach)釋放調(diào)節(jié)以及血小板聚集和血管收縮。美國猶他州CACHE縣的抗高血壓治療研究[34]發(fā)現(xiàn)，噻嗪類利尿劑和髓袢利尿劑降壓治療可降低癡呆風(fēng)險。但是，一項采用噻嗪類利尿劑吲哚帕胺治療≥80歲老年高血壓患者的HYVET-COG研究[35]未發(fā)現(xiàn)藥物治療組與安慰劑組癡呆發(fā)生率有顯著的差別，而SHEP研究[36]也未發(fā)現(xiàn)噻嗪類利尿劑添加阿替洛爾或利血平抗高血壓治療具有抗認知障礙的作用。

3.2 β阻滯劑 此類藥物對認知功能影響作用的基礎(chǔ)研究較少。有報告[30]提出，非選擇性β阻滯劑普萘洛爾治療的Tg2576小鼠海馬內(nèi)Aβ42和過度磷酸化tau水平降低，認知障礙減輕；而在實驗性老年高血壓大鼠中，選擇性β1受體阻滯劑奈比諾爾(nebivolol)雖可顯著降低腦Aβ含量，但不能改善其認知功能。

β阻滯劑對認知影響的臨床研究結(jié)果也不夠明確。前述Honolulu亞裔年齡老化研究[12]中對基線僅服用β阻滯劑15年的男性老人分析發(fā)現(xiàn)，相比未服抗高血壓藥者，β阻滯劑可降低患者的認知障礙危險性，但未分析原因。然而，Richards等[37]對社區(qū)2 212例≥65歲非裔美國人進行抗高血壓分析提出，降壓藥雖然可以降低血管性認知障礙危險性，但中樞作用性交感神經(jīng)抑制劑似可加重AD認知障礙危險，所以有學(xué)者[38]提出β阻滯劑依其能否透過血-腦屏障而對認知功能有不同的影響。一般認為，β阻滯劑并不損害正常受試者的認知功能，而中樞作用性β阻滯劑可能通過減弱腦內(nèi)腎上腺素能通路而負性影響有認知障礙患者認知功能的延遲記憶功能[2,38]。

3.3 CCBs 生理條件下學(xué)習(xí)和記憶等認知功能有腦神經(jīng)元電壓門控鈣通道參與，而病理狀態(tài)時，鈣通道、細胞鈣水平也參與Aβ斑塊和NFTs發(fā)生、發(fā)展。動物實驗發(fā)現(xiàn)，尼伐地平、尼莫地平可防止腦室內(nèi)注射Aβ大鼠的空間記憶障礙[39]，可降低PS1/APPsw小鼠腦內(nèi)Aβ負荷，并改善學(xué)習(xí)和記憶能力[40]。Marfany等[2]將CCBs對AD相關(guān)病理抑制作用歸納為3個方面：(1)抑制Aβ誘導(dǎo)的鈣釋放所致細胞毒性；(2)抑制胞漿高鈣所致α分泌酶裂解APP生成Aβ42；(3)通過直接作用血管結(jié)構(gòu)、以及血管內(nèi)皮和/或壁細胞增強對腦內(nèi)Aβ42清除。同時，進入腦內(nèi)的CCBs還可能具有抑制tau過度磷酸化、抑制Aβ誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞促炎細胞因子釋放等細胞毒性作用[2,41]。這些抗AD病理作用均獨立于降血壓機制。

上世紀末歐洲收縮期高血壓研究(SYST-EUR)采用CCB尼群地平降血壓治療隨訪2年發(fā)現(xiàn)，該治療可顯著降低老年人癡呆的發(fā)生風(fēng)險[42]，延長隨訪時間后仍證實該藥物抗癡呆(包括AD)的顯著作用[43]。前述Ginkgo記憶評估研究[33]也提出，CCBs可減緩AD進展。尼莫地平也一度成為抗癡呆藥物的興趣焦點之一。一項包括AD、VD以及混合型癡呆的14項尼莫地平臨床研究的Meta分析[44]顯示，尼莫地平治療12周可改善受試者總認知功能。但也有研究[2]提出，尼莫地平并不能減緩AD病理進展速率。相似，前述CACHE縣研究[34]也認為CCBs對癡呆無效。

膽堿酯酶抑制劑臨床抗癡呆研究淡化了CCBs抗癡呆的研究，但近年又有研究[45-46]關(guān)注傳統(tǒng)CCB——尼伐地平?；谀岱サ仄娇筛纳戚p度AD患者局部腦血流作用，Kennelly等[47]對輕-中度AD患者為期6周的開放性研究得出，該藥可改善患者MMSE分值和執(zhí)行功能；雖然延長觀察時間達78周、增加受試者的多中心研究[48]未發(fā)現(xiàn)該藥物對認知功能的保護作用，但輕度AD男性患者有認知獲益。

3.4 ACEIs 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)生成血管收縮活性AngⅡ的關(guān)鍵酶，參與Aβ的代謝過程。體外實驗[49-50]發(fā)現(xiàn)，細胞過表達ACE可促進Aβ40和Aβ42降解、清除，而ACEI卡托普利可促進APP基因雙突變轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ沉積于腦組織。

另一方面，有研究[27]提出ACEI可通過抑制RAS活性，降低膠質(zhì)細胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以及由此所致的Ach釋放抑制，還可減緩慢性缺血大鼠海馬膽堿能下調(diào)、脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的神經(jīng)細胞損害和腦低灌注相關(guān)的Aβ負荷增加，以及可通過減少AngⅡ生成而減弱抑制Ach釋放。另外，ACEI可通過抑制腦內(nèi)P物質(zhì)分解增加Aβ降解酶之一腦啡肽酶的活性，有利于清除Aβ[2]。

所以，ACEI對AD相關(guān)病理有雙相影響作用。一方面，通過抑制腦內(nèi)ACE改善腦的低灌注、Ach釋放和增加腦啡肽酶降解Aβ活性；另一方面，增加腦內(nèi)Aβ長期毒性負荷。值得注意的是，Wisconsin臨床研究[51]提出雷米普利可降低CSF內(nèi)ACE活性、改善血壓，但并不影響CSF內(nèi)Aβ42水平，且可通過改變腦血流而降低高危個體發(fā)生AD的風(fēng)險。

ACEIs對認知影響的臨床研究結(jié)果也較為多樣。PROGRESS研究[52]顯示，培哚普利和吲哚帕胺對變性癡呆或無復(fù)發(fā)卒中的認知下降無明顯作用；相似，CACHE縣研究[34]也未發(fā)現(xiàn)ACEI對癡呆危險性的影響。不過，近年法國隊列研究[53]提出ACEI對老年AD有不依賴降壓治療的認知下降速率減慢獲益作用；心血管健康研究[54]也顯示ACEI可減緩老年高血壓者的認知下降，且可透過血-腦屏障，具有中樞活性的卡托普利或培哚普利的作用優(yōu)于不能透過血-腦屏障的依那普利。然而，Hebert等[55]對大宗人群回顧性評估中樞活性和非中樞活性ACEIs對AD發(fā)生影響作用發(fā)現(xiàn)，兩組AD發(fā)生率無明顯差別。

不過，有研究[56]提出CSF內(nèi)ACE活性高與腦萎縮危險降低相關(guān)聯(lián)，認為ACEI不宜作為AD危險者高血壓治療首選；甚至有隊列回顧性研究[57]指出ACEI與AD患者死亡危險性增加相關(guān)聯(lián)?？傊行韪喔咚脚R床研究證實ACEIs對AD、認知功能和生物標(biāo)志物影響，但現(xiàn)有資料提示AD患者長期應(yīng)用ACEIs應(yīng)謹慎。

3.5 ARBs ARBs可選擇性阻斷AngⅡ與其1型受體(AT1R)的結(jié)合起到降血壓效果，并可反饋性增加AngⅡ合成、結(jié)合AT2R產(chǎn)生擴血管作用、抗細胞增殖、調(diào)節(jié)凋亡起到血管保護作用[27]。

實驗[58]顯示，ARBs可降低培養(yǎng)原代神經(jīng)元的Aβ生成和寡聚化，且可降低Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ沉積和認知衰退。大鼠腦室內(nèi)注射AngⅡ可增加tau磷酸化，而ARB可減弱此作用[59]。特別是ARBs可通過阻斷AngⅡ易化實驗動物海馬和杏仁核內(nèi)長時程增強和鉀介導(dǎo)Ach釋放、抑制膠質(zhì)細胞活化的TNF-α和TGF-β信號傳導(dǎo)、維持血-腦屏障完整和細胞存活而干預(yù)AD多個病理途徑[27]。另外，ARBs可增加參與認知功能的AngⅣ和RAS旁路產(chǎn)物Ang-(1-7)的生成，實現(xiàn)認知保護[27,60]，且不影響ACE對Aβ降解。特別的是，不同ARB藥物還有特別作用，如替米沙坦具有過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)的部分激動作用，后者參與AD多個病理過程，有希望成為AD治療新靶點[30]。

然而，與其他降壓藥研究相似，ARBs對認知影響的臨床研究很少直接針對AD防治，所得結(jié)果也不統(tǒng)一。一方面，對老年卒中一級預(yù)防的SCOPE研究[61]未得出坎地沙坦降壓治療對總認知變化有預(yù)防作用的結(jié)論，且亞組分析顯示該藥可減緩注意力和情景記憶下降，但對執(zhí)行功能和作業(yè)記憶無影響，不能確定是否為聯(lián)合其他降壓藥作用以及認知變化所導(dǎo)致。而以替米沙坦卒中二級預(yù)防的PRoFESS研究[62]不僅未發(fā)現(xiàn)其對受試者與對照者有明顯MMSE分值差別，也未發(fā)現(xiàn)認知障礙或癡呆患者數(shù)量的顯著差別。與之相似，臺灣地區(qū)有研究[63]采用ARB降壓治療隨訪5年亦未得出AD危險性下降的結(jié)論。另一方面，諸多臨床研究支持ARBs對AD的干預(yù)作用。首個評估ARB在卒中二級預(yù)防作用的MOSE[64]結(jié)果得出，依普沙坦具有抗認知下降的保護作用。與之相似，納入大宗人群以依普沙坦治療高血壓隨訪12個月的OSCAR研究[65]也發(fā)現(xiàn)該藥物可增加受試者MMSE分值1.5分，具有神經(jīng)保護作用。Kume等[66]對臨床診斷很可能AD和高血壓的老年患者分別給予替米沙坦和氨氯地平抗高血壓治療，6個月后評估認知功能。結(jié)果顯示，相似降血壓效果時，替米沙坦組認知分值更高，且PET檢測顯示替米沙坦組患者局部腦血流增加更明顯，提示此ARB有降血壓外的額外獲益。近年納入19項隨機對照研究和11項觀察研究的系統(tǒng)性Meta分析[67]得出，抗高血壓治療可降低全因性癡呆風(fēng)險；相同降血壓效果時，ARBs相比安慰劑、β阻滯劑、利尿劑和ACEI依次有更大的認知獲益。這些均提示，ARBs有更好的認知保護作用，可顯著降低AD發(fā)生風(fēng)險，且獨立于降壓作用[68]。目前正在進行的HEART研究[69]以不同劑量替米沙坦治療非高血壓和高血壓的AD高?；颊撸⑦B續(xù)評估各種AD生物標(biāo)志物和認知水平，有望得出有意義結(jié)果。

3.6 腎素抑制劑 腎素是RAS中Ang生成的啟動酶，在慢性腦低灌注時可引起腎素活性增加、AngⅡ生成增多，從而導(dǎo)致血管活性變化以及相應(yīng)氧化應(yīng)激增強[2]。非肽類腎素抑制劑阿利吉侖可直接抑制腎素，阻止AngⅡ生成，理論上可起到認知保護作用。一些實驗研究[70]提示阿利吉侖可減低Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元腎素表達、減弱Aβ神經(jīng)毒性、改善實驗動物認知水平，但鑒于阿利吉侖臨床應(yīng)用有限，相關(guān)臨床研究缺如。

3.7 腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶可催化裂解各種肽類包括心鈉肽、腦鈉肽、血管活性肽(緩激肽和ET-1)和神經(jīng)肽(P物質(zhì)、腦啡肽)，同時也是Aβ降解酶。臨床新藥——腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲(sacubitril)纈沙坦已用于治療慢性高血壓伴心衰。

進入腦內(nèi)的沙庫巴曲可干擾Aβ代謝，促進AD或淀粉樣血管病進展，特別是對AD高危者。但腦啡肽酶僅為Aβ降解酶之一。Liu等[71]以腺相關(guān)病毒載體表達腦啡肽酶處理AD轉(zhuǎn)基因小鼠顯示，該藥可降低血Aβ30、可溶性腦Aβ28%、不可溶性腦Aβ55%和寡聚體Aβ12%水平，但在人類中作用尚不明確，所以沙庫巴曲對AD病理作用尚不確定。

有關(guān)腦啡肽酶及其抑制劑對AD發(fā)病的研究[72]顯示，腦啡肽酶缺乏可致5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠模型腦內(nèi)Aβ水平增加，加重認知缺損和Aβ病理。而新近食蟹猴AD模型研究[73]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦處理后短期內(nèi)CSF Aβ水平增加，2周后恢復(fù)正常，且39周后也未發(fā)現(xiàn)有Aβ病理變化。對健康受試者進行檢測[74]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲的活性代謝物L(fēng)BQ657透過血-腦屏障程度很低，即使該活性代謝物在腦內(nèi)足以抑制腦啡肽酶，在2周后也不能改變CSF內(nèi)Aβ40和Aβ42水平。目前尚缺沙庫巴曲纈沙坦對認知、AD發(fā)病的臨床研究。

3.8 其他類型降壓藥 雖然有實驗[75]發(fā)現(xiàn)α1腎上腺素受體阻滯劑哌唑嗪可預(yù)防AD轉(zhuǎn)基因小鼠記憶缺失，但并不影響動物Aβ負荷。甚至有研究[76]提出該藥物可改善AD患者躁動/攻擊行為癥狀。吲哚生物堿類利血平具有降血壓、鎮(zhèn)靜作用，但諸多不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用。也有研究[30]提出利血平可能具有減輕毒性作用，但因此類藥物臨床應(yīng)用減少，其對AD作用研究也就稀乏。

4 小結(jié)

諸多證據(jù)表明，高血壓與AD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是AD可調(diào)控危險因素。高血壓可通過對AD病理過程、腦血管微結(jié)構(gòu)損害以及非血管因素影響參與神經(jīng)變性、認知改變，而這些作用具有累積效應(yīng)，即中年期高血壓對老年后認知功能有害。降壓藥治療可明顯降低認知障礙、AD發(fā)病危險性，中年期抗高血壓和實現(xiàn)穩(wěn)定控制血壓在140/90 mmHg以下是預(yù)防年齡相關(guān)認知下降和AD有效方法。不同類型降壓藥可實現(xiàn)不同效能的抗AD作用，ARBs類降壓藥因其有獨立于降壓作用的額外腦保護獲益而更受推薦。但該結(jié)論尚需更多對各類降壓藥的大規(guī)模、RCT臨床研究證實，確定對認知、AD病理及其生物標(biāo)志物變化結(jié)局的作用。