運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善T2DM誘發(fā)的認(rèn)知功能下降

李雪嬌

前言

糖尿病是一種復(fù)雜的代謝紊亂疾病，其主要臨床和診斷特征是高血糖癥，其中二型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)病理占90-95%。近幾十年來，隨著全球經(jīng)濟(jì)的增長，缺乏體育鍛煉和高能量飲食等不健康生活方式的人群增多，導(dǎo)致糖尿病特別是T2DM的患病率大幅度上升[1]，研究顯示，T2DM患者比普通人群更容易誘發(fā)認(rèn)知功能下降。自噬是細(xì)胞中的一種保護(hù)機(jī)制，可參與T2DM的病理生理過程，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的正常功能，也與胰島素抵抗、認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。

認(rèn)知功能下降和癡呆是導(dǎo)致老年人機(jī)構(gòu)化和生活質(zhì)量下降的常見原因。T2DM和缺乏運(yùn)動(dòng)均是患癡呆癥的普遍且重要的可修正危險(xiǎn)因素。運(yùn)動(dòng)治療手段早已被認(rèn)定為治療糖尿病的必要手段，美國早在2015年就對(duì)T2DM患者提出了具體的運(yùn)動(dòng)治療方案。2019 年世界衛(wèi)生組織關(guān)于降低認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的指南提出體力活動(dòng)不足是主要的可改變的癡呆風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。越來越多的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，適當(dāng)強(qiáng)度和負(fù)荷的體育鍛煉能夠保護(hù)并維持腦健康，減少認(rèn)知障礙、老年癡呆等疾病的發(fā)病率。本文通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理分析，探討運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)自噬對(duì)T2DM誘發(fā)的認(rèn)知功能下降的改善作用。

1 2型糖尿病概述

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由于胰島素分泌及/或作用缺陷引起的，以血糖增高為特征的代謝紊亂疾病，典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降。胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，長期胰島素分泌不足或者胰島素功能障礙會(huì)使得血糖增高，從而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物等代謝紊亂，對(duì)器官造成慢性損傷或者功能性損傷[2]。

2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，占全球糖尿病總數(shù)的90%以上，伴隨著β細(xì)胞胰島素分泌受損和胰島素抵抗所致的高血糖癥的組織病理學(xué)改變。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布第十版全球糖尿病地圖[3]，2021年，全球20-79歲的成年人中有5.37億糖尿病患者，占該年齡段人口總數(shù)的10.5%，相當(dāng)于每10個(gè)人當(dāng)中就有1人是糖尿病患者；中國是世界上糖尿病患者最多的國家，截止到2021年，有1.41億，數(shù)量龐大，隨著我國人口老齡化的不斷加劇，T2DM已經(jīng)成為當(dāng)前國家面臨的重要公共衛(wèi)生問題，流行病學(xué)研究表明，年齡增長與T2DM發(fā)病率成正比，發(fā)病機(jī)理不十分清楚，但明確的存在一定的遺傳傾向[4]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全世界75%的T2DM患者分布在發(fā)展中國家，近80%的糖尿病死亡發(fā)生在中低收入國家[5]。

2 T2DM認(rèn)知功能下降的可能機(jī)制

2.1 T2DM誘導(dǎo)認(rèn)知功能下降

近年來研究表明，T2DM的高血糖癥和胰島素抵抗會(huì)通過產(chǎn)生自由基而引起氧化應(yīng)激，從而引起組織損傷；這種胰島素抵抗不僅限于周圍組織，而且還表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中；主要表現(xiàn)為對(duì)外界事物的感知能力下降，日常生活質(zhì)量下降，自身基本的日常生活需求無法完成。簡而言之，T2DM長期的胰島素缺乏和胰島素抵抗容易導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，T2DM患者與同年齡段非糖尿病相比，出現(xiàn)認(rèn)知障礙和老年癡呆幾率升高3倍[4]。胰島素對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，長時(shí)間的低胰島素水平可以導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，胰島素缺乏的小鼠腦內(nèi)觀察到阿爾茨海默病(Alzheimer disease；AD)樣的病理改變，學(xué)習(xí)和記憶能力也明顯下降；胰島素抵抗對(duì)認(rèn)知功能有損害作用，高胰島素血癥和胰島素信號(hào)途徑受損都是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因，高胰島素血癥降低了β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein)的清除，胰島素抵抗的倉鼠模型中Tau磷酸化作用明顯增強(qiáng)[6]，表明胰島素抵抗會(huì)加重認(rèn)知功能的下降。此外，Kold[7]等對(duì)有關(guān)T2DM和認(rèn)知障礙的相關(guān)研究進(jìn)行概述，提出 T2DM患者常見的認(rèn)知損傷有精神性運(yùn)動(dòng)速度，言語記憶力，信息處理速度，即刻記憶，延遲記憶，視覺保持能力，注意力，前額葉執(zhí)行功能等，患者一般同時(shí)患有一種或多種認(rèn)知損傷。綜上所述，T2DM的病理基礎(chǔ)是胰島素缺乏和/或胰島素抵抗，更易誘發(fā)認(rèn)知功能的下降，影響日常生活和工作。

2.2 自噬參與T2DM腦認(rèn)知功能下降

近年來研究表明，自噬參與T2DM的病理生理過程，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的正常功能[8-11]。另有研究表明，自噬表達(dá)增加是胰島β細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制[12, 13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在自噬缺陷型中小鼠胰島素分泌減少且胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損[14, 15]。在缺乏Atg7的小鼠中胰島β細(xì)胞數(shù)量、葡萄糖耐量和胰島素分泌均減少[16]，另外，在db/db小鼠模型中發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞中有自噬體積聚[17]。

研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與自噬活性下降有關(guān)，腦內(nèi)自噬活性與認(rèn)知功能下降有關(guān)，具體機(jī)制見圖4。在Becn1F121A小鼠與AD轉(zhuǎn)基因鼠模型(5×FAD)雜交生成的5×FAD Becn1F121A小鼠模型中顯示激活自噬使得皮質(zhì)和海馬中可溶性和不可溶性Aβ42的水平降低，并且學(xué)習(xí)記憶能力高于5×FAD小鼠[18]，這表明激活自噬會(huì)顯著降低Aβ積累并防止認(rèn)知能力下降。長期服用雷帕霉素(mTOR抑制劑)8個(gè)月會(huì)降低mTOR活性，并降低海馬Aβ積累和tau蛋白過度磷酸化；此外還觀察到自噬功能的增強(qiáng)，雷帕霉素治療組中ATG7，ATG5 / ATG12復(fù)合物和LC3 II水平升高，但這種變化被自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤所阻斷[19]，提示抑制mTOR活性可以改善認(rèn)知損傷，并且這種改善作用與自噬功能增強(qiáng)有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MCI(輕度認(rèn)知障礙)和AD患者死后大腦內(nèi)檢測到了Akt和PI3K(p85亞基)磷酸化增加，并伴有mTOR過度激活，IRS-1抑制位點(diǎn)的磷酸化增加以及自噬標(biāo)志物Beclin1和LC3的減少[20]。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)自噬障礙可能發(fā)生在Aβ沉積之前，與之相似的是，Pickford等[20]人的研究表明自噬障礙可能發(fā)生在APP病理之前的上游事件中，但關(guān)于自噬能否直接降解APP緩解認(rèn)知尚存爭議。提示胰島素抵抗、自噬活性下降、認(rèn)知功能下降三者存在密切關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)與PI3K/Akt/mTOR失調(diào)有關(guān)。另外的，自噬活性與認(rèn)知功能下降有關(guān)在T2DM腦內(nèi)也被證實(shí)。在糖尿病和非糖尿病C57BL / 6小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究觀察到在存在胰島素抵抗的情況下自噬泡的形成增加[22]，即自噬體的積累，這表明自噬途徑受損。Guan等[23]人研究發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病老年小鼠海馬和紋狀體中自噬標(biāo)志物Beclin1的表達(dá)下調(diào)和p62的上調(diào)，且腦細(xì)胞中存在明顯水腫甚至是海馬萎縮；行為學(xué)結(jié)果表示T2DM模型小鼠空間記憶能力顯著降低。更進(jìn)一步的研究顯示，增強(qiáng)T2DM模型大鼠海馬自噬活性可以提高其學(xué)習(xí)記憶能力[24]。

綜上述及，自噬在T2DM的病理過程中發(fā)揮重要作用，在T2DM腦內(nèi)胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)通路失調(diào)，并且與自噬活性下降和認(rèn)知功能受損有關(guān)；自噬障礙是T2DM導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的原因之一，增強(qiáng)自噬會(huì)改善認(rèn)知功能下降，這一過程可能受到PI3K/Akt/mTOR通路的調(diào)控。

3 運(yùn)動(dòng)可以改善T2DM誘導(dǎo)的認(rèn)知功能下降

3.1 運(yùn)動(dòng)可以延緩T2DM認(rèn)知功能下降

運(yùn)動(dòng)可以改善糖尿病的代謝紊亂，還可以緩解由糖尿病誘導(dǎo)的認(rèn)知功能下降。Shima等[25]通過OLETF大鼠(自發(fā)性2型糖尿病模型)研究發(fā)現(xiàn)，4周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)改善了葡萄糖代謝紊亂，從而緩解了T2DM，同時(shí)也減輕了認(rèn)知功能下降。Kim等[26]研究發(fā)現(xiàn)，12周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖水平，改善短期記憶，緩解T2DM的病程。提示，運(yùn)動(dòng)可以降低T2DM動(dòng)物模型的血糖水平，改善葡萄糖的代謝紊亂以及緩解認(rèn)知功能下降。葡萄糖調(diào)節(jié)受損是定義T2DM的病理學(xué)特征，并與認(rèn)知障礙和癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)能夠增加肥胖人群的能量消耗，降低胰島素抵抗水平，減少促炎因子表達(dá)，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平并改善其認(rèn)知功能障礙[27]。Baker等[28]人的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可改善患有葡萄糖耐量異常的老年人的認(rèn)知；在這項(xiàng)研究中，患有葡萄糖不耐癥的老年人進(jìn)行為期6個(gè)月、每周四次的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，記憶力和執(zhí)行功能得到明顯改善。張見平等[29]人一項(xiàng)針對(duì)老年T2DM伴MCI患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月的有氧鍛煉可在一定程度上提高老年T2DM伴MCI患者的認(rèn)知能力。上述研究表明，長期有氧運(yùn)動(dòng)可以提高老年T2DM患者的認(rèn)知能力，無論是主動(dòng)運(yùn)動(dòng)還是被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。此外，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)可改善認(rèn)知行為缺陷已被證實(shí)。8周的上肢強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)會(huì)增加老年P(guān)D患者的腦血流量，改善認(rèn)知功能[30]；4周中等強(qiáng)度的強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)可以增加嗎啡成癮雄性大鼠海馬BDNF的表達(dá)，減輕焦慮水平和認(rèn)知行為缺陷[31]。上述研究表明，運(yùn)動(dòng)可以改善T2DM誘發(fā)的認(rèn)知功能下降。

3.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)T2DM自噬的影響

體育鍛煉可以改善阿爾茨海默病、帕金森病和T2DM等慢性病。先前的研究表明，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以減輕2型糖尿病引起的認(rèn)知障礙[32, 33]。然而，運(yùn)動(dòng)影響的潛在途徑仍然不清楚。據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)12周后，自噬活性增加，導(dǎo)致對(duì)年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降的抵抗力增加[34]。此外，研究表明，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)增加了SD大鼠腦內(nèi)神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白的水平[35]。運(yùn)動(dòng)可以引起參與代謝調(diào)節(jié)的多個(gè)器官的自噬，例如肌肉，肝臟，胰腺和脂肪組織。早在2012年就有學(xué)者證實(shí)了跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)成年小鼠大腦皮層的自噬水平[35]，該研究發(fā)現(xiàn)8周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)沒有并沒有提高高脂膳食喂養(yǎng)的BCL2 AAA基因缺陷小鼠(在運(yùn)動(dòng)和饑餓引起的自噬中有缺陷，而在基礎(chǔ)自噬中則無缺陷)的自噬水平，但卻可以提高同型野生小鼠大腦皮層的自噬活性，這表明運(yùn)動(dòng)在改善T2DM的腦自噬障礙中具有積極作用。此外，亦有研究證實(shí)了運(yùn)動(dòng)在提高大腦皮層自噬活性中的作用，自主跑輪運(yùn)動(dòng)和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)均可增加大鼠大腦皮層和小腦的線粒體生物發(fā)生相關(guān)蛋白和自噬相關(guān)蛋白Beclin1和LC3II的表達(dá)[37]。PI3K/Akt/mTOR通路是自噬的重要介導(dǎo)因子。糖尿病大鼠腦內(nèi)自噬活性降低，PI3k/Akt信號(hào)過度激活[38]，且自噬活性降低與Akt高磷酸化有關(guān)[39]。先前的研究報(bào)告稱，長期適度運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了自噬相關(guān)蛋白(如LC3B和Beclin1)在大鼠皮層的表達(dá)，這與抑制mTOR活性有關(guān)[40]。此外，研究發(fā)現(xiàn)10周的游泳可以改善T2DM模型小鼠肝臟的自噬水平，這一改變與抑制Akt信號(hào)通路有關(guān)[41]。目前為止，有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的自噬的影響的研究有限，特別是對(duì)腦內(nèi)自噬活性的研究更是稀少，尚需更多研究佐證。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)作為一種治療慢性疾病的常用手段，在改善自噬方面也有積極作用，無論是自主還是被動(dòng)的有氧運(yùn)動(dòng)均可增加動(dòng)物模型腦中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，且對(duì)T2DM模型鼠大腦自噬障礙有一定的改善作用。PI3K/Akt/mTOR作為自噬調(diào)節(jié)的經(jīng)典信號(hào)通路，運(yùn)動(dòng)亦可通過改善該通路達(dá)到調(diào)節(jié)自噬的作用，但其與T2DM腦自噬相關(guān)的研究較少，尚需更多實(shí)質(zhì)性的研究佐證。

3.3 不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)T2DM認(rèn)知功能的影響

運(yùn)動(dòng)作為一種經(jīng)濟(jì)的干預(yù)方法，在緩解認(rèn)知功能方面受到較多的關(guān)注，但是運(yùn)動(dòng)干預(yù)的具體方法不盡相同，評(píng)價(jià)指標(biāo)也未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。何種運(yùn)動(dòng)模式或方式更為行之有效尚未有切實(shí)的證據(jù)。近年來，間歇性和持續(xù)性運(yùn)動(dòng)哪種對(duì)緩解認(rèn)知功能下降更有益是研究的熱點(diǎn)問題，中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練(moderate intensity continuous training，MICT)和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(High intensity interval training，HIIT)孰優(yōu)孰劣爭議不斷。在運(yùn)動(dòng)生理學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有較多的研究證明，HIIT帶來的生理生化效益優(yōu)于或近似于MICT，但是所需花費(fèi)的時(shí)間卻要少得多，因此被認(rèn)為是一種高效快捷并可能取代MICT的運(yùn)動(dòng)方式[42]；并且有學(xué)者認(rèn)為MICT持續(xù)時(shí)間較長易產(chǎn)生心理疲乏，而HIIT持續(xù)時(shí)間較短，更容易讓參與者保持興趣，獲得積極的情緒體驗(yàn)[43]。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均表明，HIIT和MICT可以改善大腦的認(rèn)知功能。

MICT通常是指運(yùn)動(dòng)時(shí)間大于等于30分鐘中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)[44]，如散步、騎自行車、跑步和游泳等。HIIT指以較短時(shí)間內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)為特征的運(yùn)動(dòng)，中間穿插休息或低強(qiáng)度的恢復(fù)運(yùn)動(dòng)，訓(xùn)練時(shí)間一般低于30分鐘[44]。研究發(fā)現(xiàn)，HIIT可以提高超重不運(yùn)動(dòng)的成年男性認(rèn)知抑制和注意力等執(zhí)行功能[45]，6個(gè)月的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以改善老年輕度AD患者的認(rèn)知功能下降[46]，表明HIIT在改善腦認(rèn)知方面有積極作用。

為了比較MICT和HIIT在改善認(rèn)知功能下降方面的優(yōu)勢，Li等[46]通過12周的MICT和HIIT干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩者均能改善AD小鼠的認(rèn)知障礙。8周的MICT和HITI能改善鏈脲佐菌素造模的T2DM小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，且海馬自噬水平有所改善[46]。有限的研究證實(shí)了MICT和HIIT可改善T2DM引起的認(rèn)知功能下降，雖然涉及HIIT和MICT對(duì)腦自噬影響的研究稀少，但已有兩者對(duì)肌肉組織自噬活性影響的研究，結(jié)果表明，與MICT相比，HIIT對(duì)提高肌肉組織自噬活性有較好的作用。研究發(fā)現(xiàn)，10周HIIT(4×4min 95%-99%的VO2max+5min 35%-40%的VO2max)對(duì)大鼠骨骼肌自噬標(biāo)志物(Beclin1和LC3II/I)表達(dá)的改善優(yōu)于MICT[49]。Cui等[50]報(bào)道，在8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)中年大鼠比目魚肌中LC3 II/I水平的上調(diào)和p62水平的下調(diào)研究中，HIIT(6×3min 80%的VO2max+3min 40%的VO2max)對(duì)提高自噬活性的作用優(yōu)于MICT，與MICT相比，HIIT稍微降低了p-mTOR/mTOR。另一項(xiàng)研究表明，在心肌中HIIT(4×4 min 95%-99%的VO2max+5 min 40% -45%的VO2max)比MICT對(duì)LC3 II和LC3 I蛋白表達(dá)的改善更大[50]。然而，運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦的影響是通過運(yùn)動(dòng)引起的肌肉因子或代謝產(chǎn)物的變化來實(shí)現(xiàn)的。運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉釋放的代謝物乳酸越過血腦屏障(BBB)增加海馬BDNF的表達(dá)[52]，運(yùn)動(dòng)可以直接調(diào)節(jié)骨骼肌自噬蛋白的表達(dá)，而對(duì)腦自噬的調(diào)節(jié)是間接的，可能是減弱或延遲的，是以HIIT和MICT對(duì)大腦自噬相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)的效果可能與其他外周組織存在差別。

上已述及，運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)具有積極的調(diào)控作用，無論是腦內(nèi)還是外周組織，其中有關(guān)HIIT和MICT對(duì)自噬活性的研究比較具有代表性；另外的，運(yùn)動(dòng)可以通過調(diào)控自噬水平改善T2DM的認(rèn)知功能障礙，HIIT和MICT等運(yùn)動(dòng)方式都對(duì)改善T2DM誘發(fā)的認(rèn)知功能下降有積極作用。

4 小結(jié)

T2DM是一種復(fù)雜的代謝異常疾病，更容易導(dǎo)致認(rèn)知功能下降等認(rèn)知損傷，T2DM患者誘發(fā)認(rèn)知功能下降的幾率與年齡增長呈正相關(guān)。眾多研究已表明，T2DM所誘發(fā)的認(rèn)知功能下降與腦內(nèi)胰島素水平下降和自噬功能下降有關(guān)。如何進(jìn)行早期預(yù)防或延緩這種認(rèn)知功能下降對(duì)T2DM患者來說是十分必要的。MICT和HIIT皆可緩解認(rèn)知功能下降，但探討HIIT在緩解T2DM認(rèn)知功能下降中的作用的研究較少，需要更進(jìn)一步的研究，且有關(guān)HIIT和MICT對(duì)自噬活性影響的比較研究大都集中于骨骼肌、心肌等外周組織，對(duì)T2DM腦自噬探討相關(guān)研究并不多。此外，運(yùn)動(dòng)作為一種治療慢性疾病的常用手段，對(duì)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)有積極的調(diào)控作用，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)自噬改善T2DM誘發(fā)的認(rèn)知功能下降。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)自噬的經(jīng)典通路，但PI3K/Akt/mTOR涉及的自噬過程較為復(fù)雜，目前尚無確鑿證據(jù)證實(shí)運(yùn)動(dòng)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的T2DM腦自噬的具體分子機(jī)制，有待更深入的探討。相信今后的研究能進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)調(diào)控T2DM腦自噬改善認(rèn)知功能下降的作用機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)延緩T2DM引起的認(rèn)知損傷提供新的理論依據(jù)和思路。