胰腺癌神經(jīng)侵犯研究進展

楊學(xué)武，田偉軍

腹腔神經(jīng)干通常位于胰腺后方，向下延伸到腸系膜上動脈（SMA）周圍的胰后組織，形成富含神經(jīng)組織的板樣結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)類似胰腺的“門”，是早期或進展期胰腺癌容易侵犯的部位。當(dāng)前對于胰后神經(jīng)叢清掃尚未達成共識，本綜述旨在探討胰十二指腸切除術(shù)中如何標(biāo)準(zhǔn)有效地清掃胰后神經(jīng)叢。

1 胰腺神經(jīng)的名稱位置

胰腺的神經(jīng)支配包括胰內(nèi)神經(jīng)和胰外神經(jīng)。胰內(nèi)神經(jīng)指的是胰腺被膜內(nèi)與腺管、血管相伴行的神經(jīng)纖維組織；胰外神經(jīng)指的是支配胰腺的交感、副交感神經(jīng)干，以及毗鄰胰腺后方的眾多神經(jīng)叢。2003年日本胰腺學(xué)會[1]將胰周神經(jīng)叢分為6組：1)胰頭神經(jīng)叢，該叢分成兩亞組，第1組由右腹腔神經(jīng)節(jié)至胰腺鉤突的上內(nèi)側(cè)(PLPhⅠ)，第2組由腸系膜上動脈至胰腺鉤突的上內(nèi)側(cè)(PLPhⅡ)；2)腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢(PLsma)；3)肝總動脈神經(jīng)叢(PLcha)；4)肝十二指腸韌帶內(nèi)神經(jīng)叢(PLhdl)；5)腹腔叢(PLce)；6)脾叢(PLsp)。

2 胰腺癌神經(jīng)侵犯特點

陳汝福等[2]眾多學(xué)者已廣泛認(rèn)同的神經(jīng)周圍浸潤（PNI）的概念：指癌細胞環(huán)形生長包裹神經(jīng)外周1/3以上，或浸潤神經(jīng)外膜，或侵及侵透神經(jīng)束膜。PNI是一種常見的腹腔惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散途徑[3]。據(jù)報道，胰腺癌患者中，神經(jīng)受到侵襲比例可高達70%～100%[4]，因此，PNI是胰腺癌整體生存的獨立預(yù)后因素，是胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的常見原因[5-6]。在胰周神經(jīng)受侵中，胰內(nèi)神經(jīng)約為90%，胰外神經(jīng)約為69%。二者同時發(fā)生神經(jīng)浸潤約76%[7]。若胰內(nèi)胰外神經(jīng)同時受到侵犯，癌細胞可通過腹腔神經(jīng)節(jié)向周圍神經(jīng)纖維組織快速擴散[8]。胰周神經(jīng)受侵的胰腺癌患者，常常表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)性癌痛，進而出現(xiàn)惡液質(zhì)及抑郁癥表現(xiàn)[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者在胰周神經(jīng)受侵過程中，其腹部疼痛逐漸加重，顯示腹痛加劇與疾病進展之間存在顯著平行關(guān)系[10]，疼痛越重，胰周神經(jīng)侵犯越重，胰腺癌發(fā)展越晚。在胰周神經(jīng)從當(dāng)中，胰頭神經(jīng)叢Ⅱ(PLPhⅡ)及腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢(PLsma)發(fā)生比例最高，可達80%。神經(jīng)叢位置越接近腫瘤，受侵襲概率越大。例如，位于胰腺背側(cè)的腫瘤常浸潤胰頭神經(jīng)叢Ⅰ、Ⅱ（PLPhⅠ、Ⅱ)與PLsma；而位于胰腺腹側(cè)的腫瘤常浸潤肝十二指腸韌帶內(nèi)神經(jīng)叢(PLhdl)與肝總動脈神經(jīng)叢(PLcha)[11]。

3 胰腺神經(jīng)侵犯機制

3.1 組織學(xué)層面 研究證實，神經(jīng)纖維束周圍存在適合有利于癌細胞游走浸潤的低阻力通道，有利于癌細胞的蔓延、浸潤[12]。從解剖角度看，腸系膜上動脈周圍淋巴管呈網(wǎng)蔓狀密集排列，胰腺癌細胞侵入淋巴管后，因癌細胞的嗜神經(jīng)性，會隨之侵犯臨近的胰周神經(jīng)纖維。因此，胰周神經(jīng)浸潤可能與癌細胞的早期淋巴管轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。相關(guān)文獻證實，胰腺癌的發(fā)生率與高血糖呈正相關(guān)，約34%～40%的胰腺癌患者患有不同程度的2型糖尿病[14]，血糖每升高0.56 mmol/L，罹患胰腺癌的風(fēng)險可升高14%[15]。神經(jīng)組織持續(xù)存于高糖的環(huán)境中，面對胰腺癌的侵襲時自身保護能力逐漸下降，從而增加神經(jīng)浸潤發(fā)生的可能[16]。所以部分學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)細胞、癌細胞、高血糖基質(zhì)等共同構(gòu)成了胰腺癌生長的微環(huán)境，后續(xù)發(fā)生的癌細胞浸潤胰周神經(jīng)均是三者持續(xù)相互作用的結(jié)果[17]。

3.2 細胞學(xué)層面 在胰腺惡性腫瘤中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)生胰周神經(jīng)浸潤的概率明顯高于其他類型腫瘤[18]。一項通過對小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌模型的研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞可對其侵襲的神經(jīng)微環(huán)境產(chǎn)生了顯著的結(jié)構(gòu)改變，從而有利于其游走浸潤[19]。胰腺癌細胞在浸潤周圍神經(jīng)之前，就已經(jīng)表達了大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)鞘胚素(Artemin)、神經(jīng)生長因子（NGF）等，可以對臨近的神經(jīng)纖維末梢產(chǎn)生強烈的親和性、敏感性[20]。而這些神經(jīng)營養(yǎng)因子起到了“粘合劑”的作用，使得二者產(chǎn)生類似于“相互吸引”的現(xiàn)象[21]。神經(jīng)膠質(zhì)細胞又稱雪旺細胞，它是在周圍神經(jīng)的損傷及修復(fù)過程中最為常見的細胞類型[22]。雪旺細胞可分泌L1細胞黏附分子趨化吸引胰腺癌細胞靠近神經(jīng)細胞，進而表達細胞因子基質(zhì)蛋白酶（MMP）-2及MMP-9，促進胰周神經(jīng)癌性浸潤發(fā)生[23]。此外，癌細胞的間質(zhì)對神經(jīng)浸潤的發(fā)生也具有顯著影響[24]。胰腺間質(zhì)細胞，如胰腺星狀細胞及多種免疫細胞，前者分泌細胞外基質(zhì)，破壞胰導(dǎo)管腺癌組織基底膜，促進其遷徙侵襲周圍神經(jīng)組織；后者中的代表M2巨噬細胞，其介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)加速了胰腺癌的神經(jīng)浸潤[25]。

4 胰腺神經(jīng)清掃必要性

2013年，國際胰腺外科學(xué)組[26]和2021年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組[27]等國內(nèi)外權(quán)威學(xué)組均對胰頭癌根治術(shù)的臟器切除及淋巴結(jié)清掃范圍進行了指南性規(guī)范，但對胰周神經(jīng)的手術(shù)清掃未給出明確定論及規(guī)范。而胰十二指腸切除術(shù)后生存率低在一定程度反映了手術(shù)R0（各切緣病理學(xué)陰性）切除率較低[28]。因此，真正的達到R0切除才是胰頭癌患者實現(xiàn)手術(shù)根治成功的關(guān)鍵[29]。研究結(jié)果顯示，胰周神經(jīng)叢未清掃或清掃不徹底，是胰頭癌不能達到R0切除的重要原因[30]。胰腺癌術(shù)后鉤突系膜切緣和腸系膜上動脈切緣最易發(fā)生腫瘤殘留。而此部位正是胰頭神經(jīng)叢和腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢的位置。因此從理論上來講，對于任何大小、任何位置的胰頭癌，完整切除胰周神經(jīng)叢，才可真正達到R0切除，才能減少術(shù)后腹膜后切緣的腫瘤復(fù)發(fā)[31]。但胰腺癌神經(jīng)周圍浸潤已研究數(shù)十年，因為胰后區(qū)包含多條重要血管及大量神經(jīng)叢、淋巴結(jié)等組織。局部解剖復(fù)雜，并因腫瘤部位、分期等個體化差異極大，目前仍無統(tǒng)一規(guī)范化的神經(jīng)叢切除標(biāo)準(zhǔn)。胰頭癌對胰周神經(jīng)叢的侵犯與其術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)，但以當(dāng)前醫(yī)療水平，通過術(shù)前影像學(xué)對神經(jīng)浸潤范圍進行精準(zhǔn)定位，仍相當(dāng)困難。因此，切緣組織的術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果便成為達到R0切除的必備條件[32]。受浸潤的胰周神經(jīng)叢的切除能顯著減輕由于神經(jīng)浸潤引起的頑固性腹痛，并提高胰頭癌根治率。但臨床經(jīng)驗證實，對胰周神經(jīng)叢，尤其是腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢(PLsma)的過度清掃，可引起頑固性腹瀉，導(dǎo)致患者術(shù)后長期營養(yǎng)不良，嚴(yán)重打擊免疫功能，反而促進了腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。鑒于此，目前多數(shù)學(xué)者主張，只切除右側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)及其神經(jīng)叢，對于PLsma，只切除并骨骼化腸系膜上動脈的右半周180°，不解剖其左側(cè)。

在胰頭癌中，大部分患者發(fā)生胰周神經(jīng)癌性浸潤要早于其他轉(zhuǎn)移方式[33]。因此，無PNI患者生存時間明顯長于有PNI患者。在PNI患者中，即使腫瘤侵犯了門靜脈，部分患者存活時間仍可大于3年。有國外學(xué)者對204例胰頭癌患者隨訪得出結(jié)論，有神經(jīng)浸潤者的1、2、3年的存活率為30%、6%、0%，無神經(jīng)浸潤者則為52%、32%、18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[34]。因而是否存在胰周神經(jīng)癌性浸潤可作為預(yù)測患者生存時間更為可靠的指標(biāo)。

5 胰腺“門”的清掃范圍

胰后神經(jīng)叢“門”的切除應(yīng)根據(jù)腫瘤惡性程度及生長位置，在標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除范圍[35]的基礎(chǔ)上進行，可分為3級清掃。

5.1 第一級 即切除胰頭第一神經(jīng)叢PLPhⅠ，保留腸系膜上動脈和空腸第一支動、靜脈周圍的神經(jīng)叢。對于低級別胰腺惡性腫瘤、原位癌或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀黏液性腫瘤。空腸系膜可以完全保留，腸系膜上動脈左側(cè)及后方均不需要解剖。

5.2 第二級 在第一級基礎(chǔ)上，解剖切除了胰頭第二神經(jīng)PLPhⅡ，通過在腸系膜上動脈后方分離出胰十二指腸下動脈、空腸第一支動脈共干，結(jié)扎離斷，連同空腸第一支動脈對應(yīng)的空腸系膜一起切除，保留腸系膜上動脈外膜，并清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)神經(jīng)叢(PLhdl)，及肝總動脈神經(jīng)叢(PLcha)。此操作的適應(yīng)證是已出現(xiàn)腰背部疼痛等顯著神經(jīng)侵犯癥狀的胰腺癌。

5.3 第三級 在第二級基礎(chǔ)上，解剖包圍腸系膜上動脈外膜的右側(cè)約270°，以整塊切除腫瘤和沿腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢浸潤性生長擴散的組織，特別是腸系膜上動脈至腹腔干之間的神經(jīng)組織，以獲得R0切緣。本法適用于進展期胰腺癌。

6 展望

手術(shù)切除在現(xiàn)今依舊是胰腺癌患者獲得治愈的唯一途徑。外科治療最為關(guān)鍵的目標(biāo)就是提高手術(shù)切除率，減少局部殘留和復(fù)發(fā)。聯(lián)合胰腺“門”三級神經(jīng)清掃的胰十二指腸切除術(shù)，腹膜后區(qū)域清掃更徹底，尤其對于出現(xiàn)胰周神經(jīng)浸潤的胰腺癌患者，獲得切緣距離腫瘤＞1 mm的R0切除的機會更大。臨床上可以根據(jù)腫瘤惡性程度及生長位置來決定清掃胰后神經(jīng)叢的范圍，這種方法在不盲目擴大清掃范圍的同時，可以使胰腺癌患者在治療過程中獲益最大化。因此，在胰十二指腸切除術(shù)神經(jīng)清掃的規(guī)范進程中，還需要不斷地進行更深層次的研究、探索和總結(jié)。