術后鎮(zhèn)痛藥物的邏輯選擇

孫嬌麗 張咸偉

全世界每年有超3.1億人接受手術治療，其中，80%以上的病人會經(jīng)歷急性術后疼痛[1]。對病人而言，術后鎮(zhèn)痛不佳嚴重影響病人術后康復和生活質(zhì)量[2]。近幾十年來，醫(yī)護對術后疼痛的管理意識逐漸增強，且術后鎮(zhèn)痛管理技術飛速發(fā)展。雖然疼痛已經(jīng)被提議納入第五生命體征，手術方式也已大幅改良，新型術后鎮(zhèn)痛藥物、新型鎮(zhèn)痛技術不斷出現(xiàn)，但仍然有20%病人在術后24小時內(nèi)經(jīng)歷劇烈術后疼痛，這一數(shù)據(jù)在過去30年基本保持不變[3-4]。疼痛的強度和持續(xù)時間增加了病人持續(xù)性術后疼痛的可能性，導致長期的心理、社會和經(jīng)濟困境[2]。術后疼痛治療的不足仍然是全世界一個相當大的問題[5]。加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念下的疼痛管理建議臨床醫(yī)生采用低阿片、多模式、個體化術后鎮(zhèn)痛，減少不良反應[6-7]。在使用多模式鎮(zhèn)痛時，臨床醫(yī)生很有必要對鎮(zhèn)痛藥物的藥理學及邏輯選擇有更好的理解。

常用的術后鎮(zhèn)痛藥物

一、阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類藥物仍然是目前術后鎮(zhèn)痛的最重要組成部分[8]，主要通過作用于脊髓和大腦的阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。需要注意：阿片類藥物可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和痛覺過敏雙向作用，同時還存在諸多不同程度的不良反應，如呼吸抑制、惡心嘔吐、藥物依賴和耐受等。采用低阿片多模式鎮(zhèn)痛策略，有利于病人功能恢復[6]。

1.嗎啡：是最早使用的經(jīng)典阿片類鎮(zhèn)痛藥，作用于中樞的μ、κ、δ阿片受體，具有很強的鎮(zhèn)痛作用，但其呼吸抑制、成癮等不良反應明顯，并且其活性代謝產(chǎn)物M3G和M6G可能導致其不良反應增加。另外，嗎啡還可以釋放組胺，誘發(fā)哮喘。多年來，嗎啡的改良和替代研究一直在進行。

2.芬太尼及其衍生物：芬太尼為人工合成的強效麻醉鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛機制類似嗎啡，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的50～100倍，且作用長，沒有活性代謝產(chǎn)物，不釋放組胺。舒芬太尼的效價是芬太尼的5～10倍，起效迅速，血流動力學穩(wěn)定，藥物蓄積小。等效劑量下，與芬太尼相比，舒芬太尼的呼吸抑制發(fā)生率低，惡心嘔吐等不良反應更小，且個體差異更小，目前國內(nèi)廣泛用于術后疼痛的治療[9]。

3.羥考酮：羥考酮通過κ和μ受體介導發(fā)揮作用、安全有效，其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的5倍。羥考酮的清除率存在性別差異，女性比男性慢25%[10]。此外，羥考酮有κ受體激動效應，可能在緩解內(nèi)臟痛方面具有一定優(yōu)勢。

4.氫嗎啡酮:氫嗎啡酮是一種半合成的嗎啡衍生物，是純μ受體激動劑。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的5～7倍，不良反應較嗎啡輕，且沒有腎損害，作用時間較嗎啡短，沒有組胺釋放作用。因此，不能耐受嗎啡者可使用氫嗎啡酮代替[11]。

5.地佐辛:地佐辛被認為是μ受體部分拮抗劑和κ受體激動劑，主要通過激活κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛強度、起效時間和作用時間與嗎啡相似，但治療劑量一般無明顯的呼吸抑制作用，成癮性低，惡心嘔吐等不良反應輕。然而，新近研究卻發(fā)現(xiàn)，地佐辛主要通過部分激動μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而對κ受體具有拮抗作用[12]。

6.布托啡諾:布托啡諾是μ受體部分激動劑、κ受體完全激動劑。鎮(zhèn)痛強度、起效時間和作用時間類似于嗎啡，呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，且鎮(zhèn)靜、呼吸抑制呈劑量依賴性，并有封頂效應，成癮性低。

7.納布啡:納布啡主要激動κ受體、部分拮抗μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效應與嗎啡相當，且有一定鎮(zhèn)靜作用，呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，且具有天花板效應；起效迅速，作用持久；依賴性低，不良反應少。

8.噴他佐辛:噴他佐辛主要通過激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，不易產(chǎn)生依賴性，惡心嘔吐不良反應少。

二、非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥

曲馬多：曲馬多為人工合成的非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，具有弱阿片類激動效應，通過激動μ受體及抑制單胺氧化酶再攝取發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。由于其獨特的作用方式，且在臨床鎮(zhèn)痛范圍內(nèi)幾乎沒有呼吸和心血管并發(fā)癥，因此曲馬多是術后鎮(zhèn)痛中普遍使用的鎮(zhèn)痛藥物，尤其適用于對呼吸管理要求較高的口腔、耳鼻喉科及甲狀腺手術的術后鎮(zhèn)痛[9]。

三、對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)

對乙酰氨基酚和NSAIDs對輕中度疼痛有效，是ERAS下多模式鎮(zhèn)痛方案的重要組成部分[13]。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，依據(jù)其作用機制分為非選擇性和COX-2選擇性NSAIDs。非選擇性NSAIDs鎮(zhèn)痛同時容易導致胃腸道損傷，血小板功能抑制等不良反應，而選擇性COX-2抑制劑抑制血小板功能和消化道出血等不良反應少。常用的非選擇性NSAIDs包括酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬酯等，選擇性COX-2抑制劑主要以帕瑞昔布鈉為代表。應注意：NSAIDs使用指南建議評估其不良反應，如血栓栓塞事件風險增加、胃腸道出血和心力衰竭惡化[3]。對乙酰氨基酚，又稱撲熱息痛，其鎮(zhèn)痛的確切機制尚不清楚，可能部分通過抑制環(huán)氧酶發(fā)揮作用，類似非甾體類抗炎藥。有證據(jù)表明，切皮前服用對乙酰氨基酚可提供預防性鎮(zhèn)痛，減少24小時阿片類藥物消耗，降低術后嘔吐的發(fā)生率[14]。

四、局麻藥

與上述鎮(zhèn)痛藥物不同，局麻藥通常作為區(qū)域麻醉-鎮(zhèn)痛技術中的主要麻醉劑使用。它可以獨立鎮(zhèn)痛，或在多模式鎮(zhèn)痛中減少阿片類藥物使用，減少不良反應。 目前普遍使用的局麻藥有布比卡因、利多卡因、羅哌卡因等，常采用周圍神經(jīng)阻滯、區(qū)域阻滯或硬膜外鎮(zhèn)痛的方式進行術后鎮(zhèn)痛。近年來，圍術期靜脈持續(xù)輸注利多卡因被認為可一定程度減輕急性術后疼痛，減少惡心嘔吐發(fā)生率，減少術后鎮(zhèn)痛藥物的用量[15]。利多卡因也可以通過貼劑經(jīng)皮給藥，在某些特定的手術類型中，術后可考慮使用經(jīng)皮利多卡因，且毒性風險較低。

五、其他鎮(zhèn)痛藥

氯胺酮是一種NMDA受體拮抗藥，最初是作為一種分離麻醉藥應用，隨著NMDA受體的研究，氯胺酮潛在的抗痛覺過敏引發(fā)了人們的興趣。它可以適當鎮(zhèn)痛而不會造成呼吸抑制，顯示出了其優(yōu)勢。艾司氯胺酮可預防術中阿片類藥物應用引起的痛覺過敏和急性阿片耐受[16]。但試驗大多包含不到50名病人，不建議將其作為術后鎮(zhèn)痛策略的常規(guī)部分，需要進行更多研究來確定氯胺酮在多模式鎮(zhèn)痛中的作用[3,8]。

加巴噴丁類藥物(加巴噴丁和普瑞巴林)是抗驚厥藥物。加巴噴丁作為一種非阿片類鎮(zhèn)痛劑被用于治療術后疼痛，部分原因是在治療神經(jīng)病理性疼痛方面取得了成功。盡管有Meta分析表明，術前單劑量加巴噴丁或普瑞巴林在緩解術后疼痛和減少阿片使用上表現(xiàn)出優(yōu)勢,值得注意的是，最近的數(shù)據(jù)表明，加巴噴丁不能減少全膝或髖關節(jié)置換手術病人術后疼痛和嗎啡消耗量[17]。并且，加巴噴丁類藥物的使用導致頭暈和視覺障礙[18]。美國食品和藥物管理局發(fā)出警告：加巴噴丁類藥物可能有潛在呼吸抑制作用。因此，很多學者并不建議將二者用于術后鎮(zhèn)痛[18]。

右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，主要用于臨床鎮(zhèn)靜。有研究報道右美托咪定能改善病人急性疼痛，減少阿片類用量，但是右美托咪定可能增加呼吸抑制和心動過緩的風險[19]。

術后鎮(zhèn)痛藥物的選擇依據(jù)

一、根據(jù)術后疼痛的發(fā)生機制選擇適當?shù)逆?zhèn)痛藥。

外周敏化和中樞敏化是術后疼痛發(fā)生的重要機制。選擇作用于疼痛傳導通路不同部位的藥物，將具有不同作用機制的藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同效應，從而減少單一藥物策略的不良反應。

二、根據(jù)手術部位與手術方式選擇鎮(zhèn)痛藥物。

眼科手術，術后疼痛一般并不劇烈，應避免使用導致眼內(nèi)壓升高的藥物?？蛇x擇NSAIDs、曲馬多、羥考酮等。

口腔、耳鼻喉科及甲狀腺手術因其部位的特殊性，對呼吸管理的要求更高，應盡量使用對呼吸抑制較小的鎮(zhèn)痛藥，如曲馬多、地佐辛、羥考酮及氫嗎啡酮等。并且需要注意：小手術也有大痛苦，如扁桃體手術、面部整形手術術后疼痛劇烈，可能需要更強、更大劑量的術后鎮(zhèn)痛藥物[4]。

胸科手術術后疼痛常見原因包括：手術創(chuàng)傷、肋間神經(jīng)壓迫或損傷、留置引流管等，ERAS及中國胸外科圍術期疼痛管理專家共識推薦臨床醫(yī)師術前采用氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉用于全身性預防性鎮(zhèn)痛，術中及術后采用局麻藥為基礎的椎旁神經(jīng)阻滯、硬膜外鎮(zhèn)痛、肋間神經(jīng)阻滯或切口周圍浸潤聯(lián)合全身使用鎮(zhèn)痛藥物的方法達到科學有效的全程鎮(zhèn)痛[6,20]。

胸腹部手術后的鎮(zhèn)痛治療應考慮體表和內(nèi)臟性疼痛兩個方面。具有κ受體激動效應的鎮(zhèn)痛藥(如羥考酮、納布啡)可能在治療內(nèi)臟性疼痛中顯示出其優(yōu)勢。開胸及開腹手術相對胸腔鏡及腹腔鏡手術而言，創(chuàng)傷更大，疼痛更劇烈，需要的鎮(zhèn)痛藥物也更多。

此外，不同類型的手術組織損傷不同。骨膜的疼痛閾值較深部軀體組織低，因此骨科手術比軟組織手術疼痛更強。術后需要更強、劑量更大的鎮(zhèn)痛藥物，但是考慮到骨科手術病人需要術后盡早進行功能鍛煉，需選擇鎮(zhèn)靜作用弱的藥物。可選擇NSAIDs、曲馬多、用于區(qū)域鎮(zhèn)痛和硬膜外鎮(zhèn)痛的局部麻醉藥等。

三、病人的個體差異影響術后鎮(zhèn)痛的邏輯選擇。

小兒不能像成人那樣表達自我感受，疼痛評估不完善，且各系統(tǒng)器官發(fā)育不成熟。因此，小兒術后鎮(zhèn)痛的難度大，鎮(zhèn)痛藥物的選擇應格外謹慎，且劑量要適當減量。老年人各器官組織發(fā)生退行性變，而且常常合并其他疾病，對藥物耐受性降低。老年病人的鎮(zhèn)痛藥物選擇更應慎重，以減少藥物不良反應。合并肝腎功能障礙者應盡量避免選擇通過肝腎代謝的鎮(zhèn)痛藥物，以免加重肝腎損害。

一般情況下，產(chǎn)婦并非“病人”，剖宮產(chǎn)“病人”較年輕、代謝旺盛，術后PCA的用量可能很大；但哺乳對鎮(zhèn)痛藥有很高的要求。另外，需要特別注意，受藥物作用的受體、藥物代謝酶活性、轉(zhuǎn)運蛋白等的影響，術后鎮(zhèn)痛的藥物治療存在十分明顯的個體差異。如OPRM1基因118A→G病人對阿片類鎮(zhèn)痛作用的敏感性明顯降低，這類病人使用阿片類藥物時，可適度加量[21]。CYP2D6和CYP3A4均屬于臟臟CYP450基因家族，在羥考酮、曲馬多等的代謝中發(fā)揮重要作用，例如，CYP2D6慢代謝者使用曲馬多和羥考酮時鎮(zhèn)痛效果不良的發(fā)生率增加，而快代謝者藥物不良反應風險增加。CYP3A4 基因多態(tài)性影響CYP450的活性，進而影響多種藥物的生物代謝，CYP3A4* 1G/1G病人比野生型CYP3A4 *1/1G 病人需要的芬太尼和曲馬多的量小。ABCB1基因編碼轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp)，在調(diào)節(jié)藥物通過血腦屏障中起重要作用。非編碼的3435C>T病人可減少P-gp表達，需要較少的阿片劑量[22]?？梢?，基因變異與藥物反應個體間變異相關，他們可以影響疼痛敏感性和術后疼痛強度，這些術后疼痛的遺傳學方面取得的進展，可能用于預測哪些病人在遺傳學上易患嚴重術后疼痛，或者用于預測調(diào)整病人術后阿片類藥物的使用劑量。

術后鎮(zhèn)痛的選擇

一、術后鎮(zhèn)痛涉及的常見概念

病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia,PCA)：是一種依賴于鎮(zhèn)痛裝置的給藥技術，可根據(jù)手術類型、病人年齡、體重等情況配置相應的鎮(zhèn)痛藥物，設定參數(shù)，在維持血藥濃度穩(wěn)定的同時，滿足個體化需求。PCA根據(jù)給藥途徑不同可分為靜脈PCA(PCIA)、硬膜外PCA(patient-controlled epidural analgesia，PCEA) 、外周神經(jīng)阻滯PCA(PCNA)和皮下PCA(PCSA) ，其中PCIA是目前最常用的PCA方式，適用于術后中重度疼痛[8]。PCIA起效快、用藥相對個體化，病人滿意度高[8]。

預防性鎮(zhèn)痛：指在整個圍手術期(包括術前、術中和術后)，采用多模式鎮(zhèn)痛方法，防止外周和中樞敏化，增強術后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物使用劑量，并降低其相關不良反應發(fā)生。美國疼痛學會《術后疼痛管理指南》提出[8]：安全有效的術后鎮(zhèn)痛管理應從術前開始，并根據(jù)手術類型，制定個體化術后鎮(zhèn)痛方案，采用保留阿片類藥物的多模式鎮(zhèn)痛方案，完善疼痛評估體系和監(jiān)測系統(tǒng)，以不斷完善術后鎮(zhèn)痛的質(zhì)量和療效。術前可給予病人氟比洛芬酯或帕瑞昔布，減少術后阿片類藥物的用量。此外，以局麻藥為基礎的局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯也在預防性鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。

多模式鎮(zhèn)痛：是指針對疼痛傳導通路中不同靶點及機制，同時采用多種鎮(zhèn)痛藥物或技術，獲得增加或協(xié)同鎮(zhèn)痛效果來改善術后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物劑量，降低相關不良反應[8]。

二、術后鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑

術后鎮(zhèn)痛給藥方式分為局部給藥和全身給藥。局部給藥包括：切口局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯。全身給藥主要包括：口服給藥、皮下注射給藥、肌肉注射給藥和靜脈注射給藥?？诜o藥適用于神志清楚、非胃腸手術和術后胃腸功能良好病人的輕中度疼痛。指南不鼓勵使用肌肉注射給藥，因為可能會導致嚴重疼痛，并且吸收不可靠[6,23]。靜脈單次給藥適用于門診和短小手術，術后持續(xù)鎮(zhèn)痛更推薦病人自控鎮(zhèn)痛PCA，是目前最常用和理想的給藥方式，適用于術后中重度疼痛[8-9]。

三、多模式藥物鎮(zhèn)痛的實施

美國《術后疼痛管理指南》強烈推薦臨床醫(yī)師采用多模式鎮(zhèn)痛治療方案與神經(jīng)阻滯等干預相結(jié)合的手段治療病人術后疼痛，并根據(jù)病人的具體病情選擇個體化治療方案。其優(yōu)勢在于通過不同的機制和途徑，使用最低劑量的阿片類藥物，更好地緩解病人術后疼痛，減少不良反應[8]。

多模式鎮(zhèn)痛的階梯治療：與WHO癌痛疼痛階梯治療策略相仿，推薦術后鎮(zhèn)痛多模式策略也實施階梯治療。第一階梯治療主要針對輕度疼痛，如靜脈曲張手術、顯微鏡取精術、腹腔鏡檢查等，建議給予非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如對乙酰氨基酚、NSAIDs藥物) 和(或)手術切口局部浸潤。第二階梯治療針對超過第一階梯疼痛的中度疼痛，如子宮切除術、頜面外科手術，建議按需加入弱阿片類鎮(zhèn)痛藥。第三階梯治療針對重度疼痛，如開胸開腹手術、大血管手術、全髖全膝關節(jié)置換術，選擇強阿片類鎮(zhèn)痛藥。任一階段治療均可根據(jù)手術部位選擇切口浸潤、外周神經(jīng)阻滯以及硬膜外阻滯。

總 結(jié)

術后疼痛控制不佳仍然是全世界一個重要的臨床問題，嚴重影響病人術后康復和生活質(zhì)量。遺憾的是，迄今為止，仍然沒有任何一種藥物或方法可以達到完美的鎮(zhèn)痛效果。因此，在相當長的時間內(nèi)，術后鎮(zhèn)痛仍然需要借助以多種藥物或技術聯(lián)合使用為基礎的多模式鎮(zhèn)痛，其核心是以按機制鎮(zhèn)痛、專科化鎮(zhèn)痛為前提的個體化鎮(zhèn)痛。