胰島素抵抗和顱頸血管病變相關(guān)性

孫景萍，徐晨悅，勾嵐，紀(jì)孜碩，金奧銘，潘岳松

1.麗水市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，麗水市神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心，麗水 323000；2.首都醫(yī)科大學(xué)；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心

胰島素抵抗(IR)是外周組織對胰島素反應(yīng)不足，逐漸導(dǎo)致糖耐量受損，進(jìn)而發(fā)展為2型糖尿病的一種狀態(tài)[1]。IR形成機(jī)制十分復(fù)雜，多由遺傳背景和不良環(huán)境因素共同作用產(chǎn)生，其中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是IR形成的重要環(huán)節(jié)。大量研究表明，IR不僅與2型糖尿病相關(guān)，而且與顱、頸血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著密切的關(guān)系。本文圍繞IR的流行現(xiàn)況及其與癥狀性和無癥狀性顱、頸血管病變的相關(guān)性方面進(jìn)行綜述，為深入開展IR與顱內(nèi)和頸部血管病變的基礎(chǔ)和臨床研究提供支持。

1 胰島素抵抗的流行病學(xué)

既往研究發(fā)現(xiàn)IR患病率在地域、種族、性別、年齡等方面存在差異。美國1999-2002年全國健康和營養(yǎng)調(diào)查表明，女性胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)值要高于男性，且墨西哥裔美國人HOMA-IR值要高于白種人，男性IR患病率城市也要高于農(nóng)村地區(qū)[2-3]。土耳其研究顯示，IR患病率為33.2%，女性高于男性(35.6%比30.1%)[4]。此外，IR與包括糖尿病、代謝綜合征、高血壓和肥胖等其他相關(guān)疾病在內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5]。

2 胰島素抵抗和顱頸血管病變相關(guān)性研究

2002年早期發(fā)表的綜述收集了9項(xiàng)IR與缺血性腦卒中和5項(xiàng)IR與頸動脈粥樣硬化的流行病學(xué)研究，這些流行病學(xué)研究表明IR與缺血性腦卒中和頸動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[6]。然而，既往研究IR水平測量準(zhǔn)確度、研究樣本量、混雜因素等問題，尚未有明確的證據(jù)支持早期篩查IR預(yù)防腦血管疾病，仍需要更準(zhǔn)確的測量工具和分析策略來正確解釋IR與顱內(nèi)和頸部血管病變之間的因果關(guān)系。

2.1 胰島素抵抗與顱內(nèi)血管病變的相關(guān)性研究 國內(nèi)外流行病學(xué)和臨床研究，從不同角度、采用不同研究方法闡明IR與癥狀性和無癥狀性顱內(nèi)血管病變的相關(guān)性。以下主要從病例對照研究及隊(duì)列研究綜述兩者的相關(guān)性。

2.1.1 胰島素抵抗與癥狀性顱內(nèi)血管病變的相關(guān)性研究 早期采用病例對照研究回顧性觀察肥胖和IR與腦血管反應(yīng)性關(guān)系，尚未發(fā)現(xiàn)肥胖個體的血管舒縮反應(yīng)性減弱，與IR存在相關(guān)性[7]。近期，在不伴糖尿病缺血性卒中病例及對照(441 例比560例)研究中發(fā)現(xiàn)急性期和3個月時(shí)，缺血性卒中患者HOMA-IR均高于對照組，重度患者HOMA-IR均高于輕度患者且急性HOMA-IR與不良功能預(yù)后相關(guān)[8]。此外，也有研究對108例接受靜脈溶栓治療的非糖尿病首次確診為急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)IR與較差的臨床結(jié)局顯著相關(guān)[9]。但是病例對照研究證據(jù)等級有限，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和檢測方式的限制，樣本量較少的原因，僅能說明IR與不伴糖尿病腦血管病變發(fā)生、嚴(yán)重程度或不良預(yù)后結(jié)局存在相關(guān)性，尚不能證明兩者具有因果關(guān)系。

近年，國內(nèi)外逐步開展大樣本隊(duì)列研究橫斷面分析，主要采用HOMA-IR、甘油三酸酯葡萄糖指數(shù)(TyG)、胰島素敏感性指數(shù)(ISI)等指標(biāo)評價(jià)IR水平，觀察IR與癥狀性顱內(nèi)血管病變、預(yù)后、死亡等的關(guān)系。López-Cancio等[10]研究證實(shí)IR是中重度顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著HOMA-IR增高，動脈粥樣硬化性疾病的患病率逐漸升高。我國開展多中心異常血糖調(diào)節(jié)急性腦卒中隊(duì)列研究，進(jìn)一步提示IR是非糖尿病急性缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素[11]。該隊(duì)列另外分析發(fā)現(xiàn)采用HOMA-IR、β細(xì)胞功能障礙指標(biāo)及葡萄糖負(fù)荷指標(biāo)評價(jià)IR水平，與非糖尿病缺血性卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)、功能預(yù)后差和全因死亡率增加相關(guān)[12-15]。韓國一項(xiàng)卒中登記隊(duì)列中，橫斷面分析發(fā)現(xiàn)517例非糖尿病性缺血性腦卒中患者，logHOMA-IR評分與患者不良功能預(yù)后顯著相關(guān)[16]。中國國家卒中登記分析16 310例[年齡(64.8±11.9)歲]缺血性卒中患者，根據(jù)TyG指數(shù)估計(jì)IR水平，與住院期間12個月卒中復(fù)發(fā)、全因死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，但沒有加速12個月的不良功能預(yù)后[17]。然而，加拿大研究分析12 537例血糖異常患者，平均隨訪6.2年，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)IR水平可能不會促進(jìn)血糖失調(diào)患者的腦血管疾病預(yù)后[18-19]。由于納入樣本種族、年齡、地區(qū)的不同以及檢測水平和方式的差異，IR基線水平與顱內(nèi)血管疾病的患病率、不良預(yù)后的關(guān)系尚沒有統(tǒng)一研究結(jié)論，還有待進(jìn)一步開展規(guī)范化研究。

2.1.2 胰島素抵抗與無癥狀性顱內(nèi)血管病變的相關(guān)性研究 在社區(qū)無癥狀顱內(nèi)血管病研究中，中國山東建立農(nóng)村老年人群隊(duì)列，橫斷面分析2007例樣本數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)男性IR(HOMA-IR≥3.0)可能與無癥狀性顱內(nèi)血管狹窄患病率相關(guān)，排除糖尿病參與者后，相關(guān)性仍然顯著[20]。中國臺灣以社區(qū)50歲以上老年人為基礎(chǔ)開展橫斷面研究，結(jié)果表明IR與較高的弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評分相關(guān)，受試者工作特征曲線下面積為0.627[21]。此外，IR可作為認(rèn)知無癥狀的中年成年人低動脈血流量和低腦灌注的潛在預(yù)測因子，隨著HOMA-IR的增加，大血管血流減少，局部微血管灌注減少[22]。然而，既往系統(tǒng)綜述收集7篇社區(qū)隊(duì)列研究，這項(xiàng)薈萃分析表明，HOMA-IR與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間缺乏相關(guān)性[23]。由于所分析的研究數(shù)量不同，且各研究之間存在顯著的異質(zhì)性，因此對當(dāng)前研究結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。由于既往研究結(jié)論不一致，為了進(jìn)一步明確IR與顱內(nèi)血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，中國2項(xiàng)隊(duì)列研究，其中開灤隊(duì)列以社區(qū)群體為基礎(chǔ)，通過11年隨訪，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)的升高可獨(dú)立預(yù)測普通人群的缺血性卒中[24]。中國洛陽農(nóng)村隊(duì)列研究也得出了相似的結(jié)論，IR可能與未來腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[25]。美國針對年齡在65歲以上的老年人進(jìn)行17年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的老年人中，用Gutt指數(shù)或2 h血糖測量的IR與發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[26]。

IR與癥狀或無癥狀顱內(nèi)血管病變具有相關(guān)性，能夠?yàn)榕R床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評估和社區(qū)二級預(yù)防提供依據(jù)。然而，顱內(nèi)大血管病變有多大比例可歸因于IR仍不清楚。最新研究采用孟德爾隨機(jī)法基因預(yù)測IR表型與冠狀動脈疾病、心肌梗死、缺血性卒中和腦卒中小動脈閉塞亞型的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[27]，進(jìn)一步增加了證據(jù)等級，接下來在大樣本量的卒中亞型及隨機(jī)對照臨床研究中還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2.2 胰島素抵抗與頸部血管病變的相關(guān)性研究 根據(jù)《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》中指出動脈粥樣硬化致頸部血管病變常見于頸動脈壁內(nèi)膜中層增厚、頸動脈斑塊、動脈狹窄或閉塞。頸動脈壁內(nèi)膜中層厚度升高與頸動脈斑塊或狹窄密切相關(guān)，能夠直接反映對心腦血管疾病的預(yù)測價(jià)值[28]。

早期，在中國臺灣開展家庭研究中，調(diào)整了潛在變量后，3項(xiàng)IR指數(shù)(空腹胰島素、空腹葡萄糖、HOMA-IR)是頸動脈壁內(nèi)膜中層增厚的顯著預(yù)測指標(biāo)[29]。有病例對照研究，66位頸動脈粥樣硬化伴2型糖尿病患者與年齡、性別匹配2型糖尿病對照，比較發(fā)現(xiàn)HOMA-IR在頸動脈粥樣硬化伴2型糖尿病患者中具有較好的預(yù)測價(jià)值[30]。但是在日本2型糖尿病患者中，未發(fā)現(xiàn)IR狀態(tài)與頸動脈粥樣硬化存在關(guān)聯(lián)[31]。西班牙有研究評估了191例患有1型糖尿病、既往沒有心腦血管疾病且年齡≥40歲的參與者，結(jié)果表明IR標(biāo)志物葡萄糖清除速率，與臨床前頸動脈粥樣硬化顯著相關(guān)，與斑塊的數(shù)量及最大直徑相關(guān)[32]。以上研究僅在小樣本頸動脈粥樣硬化伴1型或2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)IR與頸動脈粥樣硬化可能存在相關(guān)性，但是研究結(jié)論還存在爭議。

在大樣本隊(duì)列研究橫斷面分析中，Panayiotou等[33]發(fā)現(xiàn)IR和頸動脈壁內(nèi)膜中層厚度增加獨(dú)立相關(guān)，尤其是女性。在日本1 238例空腹血糖和糖耐量正常的受試者中，較高的IR可能是頸動脈斑塊的危險(xiǎn)因素，優(yōu)勢比為1.19[34]。來自巴西ELSA-Brasil隊(duì)列8 028例年齡在35～74歲的非糖尿病大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整主要心血管危險(xiǎn)因素后，HOMA-IR和頸動脈壁內(nèi)膜中層增厚之間存在直接關(guān)聯(lián)[35]。然而，中國上海65歲以上老年隊(duì)列中，升高的TyG指數(shù)與頸動脈膨大和頸動脈斑塊大血管損傷無相關(guān)性[36]。在奧地利和意大利2項(xiàng)登記隊(duì)列中分別比較IR評價(jià)指標(biāo)HOMA-IR、胰島素敏感性指數(shù)(kITT)與頸動脈粥樣硬化和HOMA-IR、TyG和心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果表明HOMA-IR能更好地反映頸動脈粥樣硬化程度，而TyG指數(shù)更好地反映了受試者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。在4 748例非糖尿病患者參與的研究中，TyG指數(shù)的升高與不穩(wěn)定頸動脈斑塊高發(fā)生率顯著相關(guān)，與穩(wěn)定性頸內(nèi)斑塊無相關(guān)性[39]。以上橫斷面分析提示不同指標(biāo)衡量IR與頸動脈壁內(nèi)膜中層增厚度、頸動脈斑塊、動脈狹窄或閉塞可能具有相關(guān)性，但是由于各研究異質(zhì)性問題，尚未有明確的研究結(jié)論。

進(jìn)一步綜合隊(duì)列研究基線和隨訪數(shù)據(jù)，我國開展的無癥狀的多血管異常社區(qū)研究中，TyG指數(shù)能夠較好地識別頸部動脈狹窄高危人群[40]。歐洲2項(xiàng)人群隊(duì)列研究，一項(xiàng)由525名男性和655名女性組成，隨訪3年，結(jié)果表明較低的胰島素敏感性在男性中與基線頸動脈壁內(nèi)膜中層增厚度有關(guān)[41]。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入3 857例(其中女性1 998例)，平均隨訪7年，結(jié)果顯示胰島素原與女性頸動脈斑塊的生長獨(dú)立相關(guān)，斑塊面積增加了0.97 mm2(95%CI：0.44～1.50)，而與男性無關(guān)，這種關(guān)聯(lián)主要存在于新斑塊的形成過程中[42]。由此可見，IR與頸部血管病變發(fā)生的不同病理階段存在相關(guān)性，但是兩者明確的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步闡明。

3 總結(jié)與展望

前期大量研究證實(shí)IR是癥狀或無癥狀性顱內(nèi)及頸部血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多相關(guān)危險(xiǎn)因素如葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等都與IR有關(guān)。目前，美國已率先開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)明確吡格列酮可降低IR患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[43]。我國雖已開展IR相關(guān)指標(biāo)與顱頸血管疾病相關(guān)性流行病學(xué)研究，但主要集中于分析既往研究隊(duì)列或整合不同隊(duì)列數(shù)據(jù)分析無癥狀或有癥狀顱頸部血管疾病中IR與病變不同階段、不同類型的相關(guān)性，但是由于各項(xiàng)研究異質(zhì)性、樣本量差異、研究設(shè)計(jì)不同等因素，尚未有明確一致性研究結(jié)論。因此，未來需要更多的同質(zhì)化程度高，研究設(shè)計(jì)完善的流行病或臨床研究明確IR在不同類型顱內(nèi)及頸部血管病變發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)性，填補(bǔ)亞洲人群該領(lǐng)域研究空白，為進(jìn)一步推動代謝因素所致顱頸血管病的預(yù)防和治療提供重要的理論依據(jù)。