融合電子化臨床指南的心力衰竭治療決策模型

任寅姿 傅 筱 潘 清 林程宇 龔仕金 李 莉 蔡國(guó)龍 嚴(yán)靜* 寧鋼民*

1(浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，杭州 310027)

2(浙江醫(yī)院 ICU，杭州 310013)

引言

心力衰竭(heart failure，HF，簡(jiǎn)稱心衰)是由于心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥等)引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球心衰患病人數(shù)高達(dá)2250萬(wàn)，并以每年200萬(wàn)新增病例的速度遞升［2－3］。由于心衰的嚴(yán)重危害性，心衰的綜合治療技術(shù)受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AmericanCollegeof Cardiology，ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)成人慢性心力衰竭診斷治療指南是臨床廣泛采用的心衰治療指導(dǎo)規(guī)范，它為心力衰竭的預(yù)防、診斷和治療提供了一系列程式化的措施，幫助臨床醫(yī)生制定決策。心衰治療指南是基于廣泛的臨床試驗(yàn)和文獻(xiàn)記錄形成的具有統(tǒng)計(jì)意義的指導(dǎo)規(guī)范，因此，依據(jù)指南對(duì)患者進(jìn)行的治療屬于一般規(guī)律的應(yīng)用，而每個(gè)患者的病因、病情和體征等都各有不同，單純遵循指南進(jìn)行的醫(yī)學(xué)治療過(guò)于生硬，難以達(dá)到個(gè)性化治療的效果。將指南電子化與決策模型相結(jié)合，運(yùn)用工程建模方法全面評(píng)估患者具體病情，可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。

現(xiàn)代數(shù)字化醫(yī)療過(guò)程要求將臨床指南轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)能自動(dòng)識(shí)別判斷的電子化過(guò)程，目前已形成高血壓、糖尿病等常見疾病的電子指南。由于心衰治療指南規(guī)則較為繁瑣，涉及到的藥物治療方案復(fù)雜，臨床上尚未實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)化的電子路徑。如何靈活性地將指南知識(shí)嵌入到真實(shí)的醫(yī)療過(guò)程中，也是當(dāng)前心衰治療亟待解決的關(guān)鍵問題。

本研究融合指南電子化與決策模型，建立綜合的心衰治療模型:全面評(píng)估心衰患者各項(xiàng)功能狀況，依據(jù)指南規(guī)則與個(gè)性化原則制定優(yōu)化的治療方案集，并通過(guò)治療方案正確率比對(duì)和對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證模型方法的有效性。

1 原理與方法

1.1 模型設(shè)計(jì)的基本考慮

為了全面評(píng)估心衰患者狀況，提供個(gè)性化治療方案，本研究采用多目標(biāo)優(yōu)化的決策技術(shù)作為基礎(chǔ)模型，通過(guò)輸入患者具體檢查指標(biāo)，評(píng)估心衰細(xì)化狀況，進(jìn)而依據(jù)多目標(biāo)優(yōu)化原則，給出差異化的用藥方案，并且根據(jù)患者所處的心衰階段和具體病因制定合理的調(diào)控范圍，輔助醫(yī)生開展個(gè)性化的治療過(guò)程。

在決策模型的基礎(chǔ)上，本研究將心衰指南嵌入到治療模型中。由于心衰治療指南是臨床醫(yī)生進(jìn)行心衰治療的規(guī)范性規(guī)章［4］，因此需要將指南文本轉(zhuǎn)化為電子路徑，與決策模型形成有機(jī)整合。兩者融合后的完整心衰治療模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 心衰治療模型結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The structure drawing of heart failure treatment model

1.2 多目標(biāo)優(yōu)化的決策模型

為解決心衰指標(biāo)眾多、病情復(fù)雜難以評(píng)估的問題，本研究嘗試用模式識(shí)別方法來(lái)選取特異性參數(shù)，劃分心衰狀況層面，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化診療?；诰C合考評(píng)各項(xiàng)檢查指標(biāo)、心衰臨床特征及其它相關(guān)因素，采用基于多目標(biāo)優(yōu)化的決策模型來(lái)細(xì)化評(píng)估心衰狀況。

1.2.1 參數(shù)分析與隸屬度確定

首先對(duì)患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析，篩選出了23個(gè)能表征心衰病情程度的特異性參數(shù)，進(jìn)而采用R型聚類分析算法將特異性參數(shù)劃分為6個(gè)群類，為下一步構(gòu)造模型做好數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。23個(gè)特異性參數(shù)的聚類結(jié)果如表1所示。

表1 聚類分析結(jié)果Tab.1 The results of cluster analysis

特異性參數(shù)還需進(jìn)行隸屬度處理以消除量綱不統(tǒng)一的問題，由于醫(yī)學(xué)檢測(cè)參數(shù)存在一定的模糊區(qū)間，因此，本研究采用模糊隸屬度函數(shù)對(duì)參數(shù)進(jìn)行處理。隸屬度函數(shù)的經(jīng)典數(shù)學(xué)定義為［5］:設(shè)是數(shù)據(jù)集 X 到［0，1］的一個(gè)映射，即:X→［0，1］，x→ A(x)，稱是 X 上的模糊集，(x)稱為模糊集的隸屬度函數(shù)。本研究采用梯形或半梯形分布作為隸屬度函數(shù)，它是常用的模糊分布之一 ，如圖2所示。偏大型參數(shù)是取值越大越好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(1)所示。同理，偏小型參數(shù)是取值越小越好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(2)所示。中間型參數(shù)則是在某一范圍內(nèi)取值較好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(3)所示。

圖2 梯形隸屬函數(shù)。(a)偏大型參數(shù)隸屬函數(shù);(b)偏小型參數(shù)隸屬函數(shù);(c)中間型參數(shù)隸屬函數(shù)Fig.2 Trapezoidal membership function.(a)Membership function of large type parameter;(b)Membership function of small type parameter;(c)Membership function of middle type parameter

偏大型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

偏小型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

中間型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

1.2.2 模型結(jié)構(gòu)

多目標(biāo)優(yōu)化決策模型結(jié)構(gòu)如圖3所示，由兩層數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)組成。底層數(shù)據(jù)為23個(gè)特異性參數(shù)，稱為二級(jí)指標(biāo)，經(jīng)聚類分析后被劃分為6個(gè)大類，對(duì)應(yīng)于6種心衰細(xì)化狀況。上層數(shù)據(jù)由6個(gè)一級(jí)指標(biāo)組成，分別是:心結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)耐量、體液潴留、心功能、神經(jīng)活性和電生理。

圖3 多目標(biāo)優(yōu)化決策模型結(jié)構(gòu)Fig.3 The structure of decision-making model by multi-objective optimization

將23個(gè)二級(jí)指標(biāo)集成為6個(gè)綜合的一級(jí)指標(biāo)，有助于下一步個(gè)性化治療的開展。這6個(gè)一級(jí)指標(biāo)與心衰都有直接的關(guān)聯(lián)，在降低參數(shù)維度的同時(shí)，還建立了指標(biāo)值與生理功能和臨床治療的對(duì)應(yīng)關(guān)系［7］，如表 2 所示。

二級(jí)指標(biāo)到一級(jí)指標(biāo)的集成采用線性加權(quán)的方法，依據(jù)二級(jí)指標(biāo)對(duì)一級(jí)指標(biāo)貢獻(xiàn)率的不同確定適當(dāng)?shù)臋?quán)重系數(shù)。在獲得二級(jí)指標(biāo)值及其權(quán)重系數(shù)后，一級(jí)指標(biāo)值即可計(jì)算得到，計(jì)算公式為

表2 6個(gè)一級(jí)指標(biāo)的指示意義Tab.2 The significances of six grade indexes

式中，i表示1～6類一級(jí)指標(biāo)序號(hào)，j表示每類一級(jí)指標(biāo)下二級(jí)指標(biāo)序號(hào)，ci(i=1，2，…，6)表示第 i類一級(jí)指標(biāo)下的常數(shù)項(xiàng)，xij(i=1，2…6;j=1，2，…，n)表示第i類一級(jí)指標(biāo)下第j個(gè)二級(jí)指標(biāo)的隸屬度，wij(i=1，2，…，6;j=1，2，…，n)表示第 i類一級(jí)指標(biāo)下第j個(gè)二級(jí)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，n表示該一級(jí)指標(biāo)下二級(jí)指標(biāo)的個(gè)數(shù)。

本研究依據(jù)最小二乘估計(jì)原則與最大熵原理綜合確定二級(jí)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)。為了達(dá)到數(shù)據(jù)一致性的目的，工程上通常采用最小二乘估計(jì)原則，其計(jì)算公式為

式中，f表示問題的解，f0表示先驗(yàn)知識(shí)的信號(hào)，D(f，f0)為兩者之間的偏離度，Ψ表示系統(tǒng)函數(shù)。

由于實(shí)際研究中存在觀測(cè)數(shù)據(jù)隨機(jī)分布和信息不完整的情況，因此需要運(yùn)用最大熵原理優(yōu)化權(quán)值函數(shù)，結(jié)合觀測(cè)數(shù)據(jù)和先驗(yàn)知識(shí)，從非唯一的可行集中選擇消除隨機(jī)性和偶然性的最優(yōu)解，其計(jì)算公式為

式中，X表示一個(gè)離散的隨機(jī)變量，它的輸出為{xi}(i=1，2，…，N)，分別對(duì)應(yīng)概率{pi}(i=1，2，…，N)，S(X)則為該隨機(jī)變量的信息熵。根據(jù)最大熵值定理，在無(wú)約束條件時(shí)，熵值無(wú)限制最大化的結(jié)果必然是信號(hào)最終趨于完全平滑［8］。

結(jié)合最小二乘估計(jì)與最大熵原理確定權(quán)重系數(shù)的方法，可以解釋為在觀測(cè)數(shù)據(jù)的置信度和先驗(yàn)知識(shí)之間的一種折衷，獲得數(shù)據(jù)一致性和熵值最大化的最優(yōu)匹配結(jié)果。

1.2.3 治療規(guī)則

集成得到的一級(jí)指標(biāo)數(shù)值可以指征患者具體病情程度。將6類心衰狀態(tài)的一級(jí)指標(biāo)數(shù)值y1－y6(y1－心結(jié)構(gòu);y2－運(yùn)動(dòng)耐量;y3－體液潴留;y4－心功能;y5－神經(jīng)活性;y6－電生理)在可視化坐標(biāo)軸系標(biāo)示出相應(yīng)的空間位置，形成如圖4所示的心衰患者狀況蛛網(wǎng)圖，數(shù)值越大表示該方面狀況越差?；颊?方面功能狀況各異，因而y1－y6值各不相同，對(duì)應(yīng)于不同的坐標(biāo)長(zhǎng)度，圖中圓圈區(qū)域表示患者各指標(biāo)目標(biāo)(理想)范圍。以圖4為例，則認(rèn)為 y1，y2，y3，y4超出正常范圍，說(shuō)明對(duì)應(yīng)的心結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)耐量、體液潴留、心功能等方面需要進(jìn)行針對(duì)性治療。

圖4 心衰患者6方面狀況蛛網(wǎng)圖Fig.4 The spider diagrams of six heart failure detailed situations

根據(jù)患者具體病情程度模型給予相應(yīng)藥物治療，本研究通過(guò)判斷一級(jí)指標(biāo)數(shù)值是否落在理想范圍內(nèi)，來(lái)指示患者該方面功能狀況是否存在問題;依據(jù)一級(jí)指標(biāo)值超出理想范圍的距離來(lái)衡量狀況惡化的嚴(yán)重程度，進(jìn)而將6方面狀況排序。遵循最嚴(yán)重狀況給予最優(yōu)先治療的原則，模型可為具體患者量制個(gè)性化的診療方案，導(dǎo)出初步的藥物治療集。6類心衰功能狀況所對(duì)應(yīng)的用藥方案如圖5所示。

1.3 心衰指南電子化

圖5 6類細(xì)化的心衰狀況與相應(yīng)給藥Fig.5 The six heart failure detailed situations and corresponding medication

通過(guò)決策模型獲得的給藥方案必須遵循心衰指南的規(guī)定，因此，本研究將ACC/AHA成人慢性心力衰竭診療指南進(jìn)行結(jié)構(gòu)梳理，形成了電子化的指南治療路徑，包括邏輯順序、可編輯知識(shí)庫(kù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和信息輸出接口等主要內(nèi)容。電子化路徑首先讀取患者信息，其中不僅包括了與心衰病情相關(guān)的數(shù)據(jù)，還有與其它器官功能相關(guān)的生化參數(shù)和生理指標(biāo)，并依據(jù)有序邏輯對(duì)心衰信息進(jìn)行判斷標(biāo)識(shí);再根據(jù)有效標(biāo)識(shí)調(diào)取知識(shí)庫(kù)中用藥建議，形成指南藥物治療集;與決策模型導(dǎo)出藥物治療集通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行融合:兩者并集后去除冗余藥物及指南列為禁忌的藥物，各藥物優(yōu)先級(jí)排序;最終將優(yōu)化后的用藥建議輸出到前端用戶界面。

2 結(jié)果

2.1 模型系統(tǒng)

通過(guò)以上建模方法，本研究建立了可供臨床使用的心衰治療模型系統(tǒng)，界面如圖6所示。該系統(tǒng)融合了指南電子化與多目標(biāo)優(yōu)化決策模型。醫(yī)務(wù)人員將患者檢查參數(shù)輸入系統(tǒng)后，即可在界面左方查看患者信息，點(diǎn)擊“分析”按鍵，可在界面右方獲得一級(jí)指標(biāo)數(shù)值及患者狀況蛛網(wǎng)圖，并依此給出用藥建議。

圖6 心衰治療模型系統(tǒng)界面圖Fig.6 The interface of heart failure treatment model system

2.2 正確率比對(duì)

為初步評(píng)估心衰治療模型的有效性，本研究將模型輸出的心衰藥物治療集與75例臨床真實(shí)治療記錄進(jìn)行了7種心衰常規(guī)藥物的對(duì)比，結(jié)果如表3所示。前提設(shè)定:以臨床用藥為準(zhǔn)則，模型用藥與臨床用藥一致認(rèn)為此例用藥正確，不一致則認(rèn)為模型錯(cuò)誤。將某藥物下的正確例數(shù)除以患者總例數(shù)(75例)則為模型在該藥物上的用藥正確率。從表3中可知，模型在鈣通道阻滯劑、擴(kuò)血管藥物和ARB等用藥建議上有很高的正確率，但是利尿劑和強(qiáng)心劑的用藥正確率較低，7種單一用藥平均正確率為91%。

表3 模型用藥正確率Tab.3 The correct rate of medication suggested by model

2.3 對(duì)照試驗(yàn)

為對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估，本研究設(shè)計(jì)了一組對(duì)照試驗(yàn):隨機(jī)抽取12例心衰患者，記錄其當(dāng)前生理參數(shù)水平。其中6例采用模型治療，標(biāo)為模型組;另6例患者采用專家醫(yī)生治療，標(biāo)為專家組，3個(gè)月后跟蹤記錄患者治療后的生理參數(shù)水平。將生理參數(shù)值輸入模型，獲得各患者治療前后的一級(jí)指標(biāo)值。利用數(shù)據(jù)分析軟件SPSS16.0對(duì)上述2組治療前后的數(shù)據(jù)集進(jìn)行組間數(shù)據(jù) t檢驗(yàn)(配對(duì)t檢驗(yàn))后得到:顯著性水平值P＞0.05，說(shuō)明在統(tǒng)計(jì)意義上模型組和專家組在心衰治療上無(wú)顯著差異。

3 討論

3.1 模型可靠性

心衰治療模型的輸入是多個(gè)具有特異性且臨床認(rèn)同度較高的生理參數(shù)，因此病情評(píng)估的基礎(chǔ)是合理的。對(duì)75例患者采用模型分析獲得相應(yīng)治療方案，與臨床真實(shí)給藥記錄對(duì)比，單種建議用藥平均正確率達(dá)到91%。然而，和鈣離子拮抗劑等相比，模型對(duì)利尿劑和強(qiáng)心劑的指示用藥正確率較低，分別為69%和75%，分析發(fā)現(xiàn)，臨床上對(duì)于利尿劑和強(qiáng)心劑的用藥條件較為嚴(yán)苛復(fù)雜，往往需要臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)等加以確定，因此，在下一步工作中需要加強(qiáng)模型復(fù)雜用藥的學(xué)習(xí)能力。12例的對(duì)照試驗(yàn)對(duì)模型組和專家組的治療效果進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示兩組在治療效果上無(wú)顯著差異，表明模型給予的治療方案達(dá)到了和臨床醫(yī)生診療類似的效果，該模型可以良好歸納和總結(jié)專家治療經(jīng)驗(yàn)，提供可靠的心衰治療決策支持。

3.2 應(yīng)用價(jià)值

心衰指南電子化可以有效地規(guī)范臨床治療，將指南規(guī)范電子化于模型系統(tǒng)中，能夠輔助醫(yī)生改善治療質(zhì)量。多目標(biāo)優(yōu)化決策模型全面評(píng)估了患者的心衰狀況，并輔助個(gè)性化治療。個(gè)性化治療的重點(diǎn)是多目標(biāo)優(yōu)化體系的6個(gè)一級(jí)指標(biāo)，它們集中反映了患者綜合功能狀態(tài)，決策模型則幫助醫(yī)生定量評(píng)估病情，并根據(jù)實(shí)際可達(dá)目標(biāo)及前期治療效果實(shí)施差異化的醫(yī)療措施。

3.3 局限性

大規(guī)模臨床試驗(yàn)要求試驗(yàn)周期長(zhǎng)、樣本容量大，雖然本研究重點(diǎn)是建立心衰個(gè)性化治療模型技術(shù)，但臨床驗(yàn)證和試驗(yàn)還存在局限性。一是心衰病例數(shù)偏少，心衰病例隨訪率較低，加上部分患者不適合進(jìn)行動(dòng)心超、六分鐘步行等檢查，數(shù)據(jù)完整性較差，盡管本研究調(diào)查人群較大，但最終收集的75例有效患者樣本量仍偏小;二是臨床試驗(yàn)的限制，臨床試驗(yàn)對(duì)于用藥量、用藥種類等的控制都難以根據(jù)模型驗(yàn)證的需要設(shè)定，對(duì)照性試驗(yàn)也僅有12例。此外，樣本在ACC分期、年齡和性別結(jié)構(gòu)上不均衡，無(wú)法排除這些因素對(duì)模型結(jié)果的影響，且心衰治療模型尚未考慮藥物之間的相互影響。因此，模型輸出是建議的藥物方案集，在此基礎(chǔ)上，仍需醫(yī)生針對(duì)患者的詳細(xì)情況和藥物聯(lián)合作用對(duì)治療方案進(jìn)行審核和修改。

4 結(jié)論

心力衰竭治療模型研究是一個(gè)跨學(xué)科的復(fù)雜課題，涉及到指南規(guī)則、病情評(píng)估和臨床決策等。本研究篩選出了臨床認(rèn)同度較高且特異性的心衰評(píng)估指標(biāo)，建立了以多目標(biāo)優(yōu)化決策算法為核心的心衰治療模型，并輔以電子化臨床指南。初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該模型具有較高的準(zhǔn)確率和應(yīng)用價(jià)值，在今后的工作中，還需增大有效樣本量，并考慮藥物協(xié)同拮抗作用等因素，完善模型系統(tǒng)功能，為臨床提供實(shí)用的診治輔助工具。

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