組合篩選思路在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展〔1〕

張連軍

(江蘇省榮軍醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214035)

中藥組合篩選思路是借鑒組合化學(xué)的方法將中藥復(fù)方組方重新組合，通過(guò)各種適宜的提取分離技術(shù)得到復(fù)方藥效物質(zhì)組合庫(kù)的基本構(gòu)造單元，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，通過(guò)配伍比例的優(yōu)化整合，篩選藥效物質(zhì)的最優(yōu)組合，探討中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的方法，其理念與組合藥物的思路有交叉，也和中藥方劑的配伍密切相關(guān)[1-2]?；瘜W(xué)藥物成分相對(duì)單一，作用機(jī)制明確，為組合篩選的研究提供了相對(duì)便利的條件。中藥成分較為復(fù)雜，單味中藥就含多類成分，中藥復(fù)方更是難以估計(jì)，這也是中藥深化研究的主要障礙。中醫(yī)藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精髓，講究辨證論治，用藥更是強(qiáng)調(diào)配伍與綜合調(diào)理。雖然目前對(duì)于中藥分離、中藥單個(gè)成分等有了更深的認(rèn)識(shí)，但僅針對(duì)單個(gè)成分的研究則失去了中醫(yī)藥的精髓，對(duì)于中藥研究還有待于各組分間更深層次網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘，需要站在中藥復(fù)方的“高地”綜合考慮[2]。在當(dāng)前還不能夠完全剖析中藥及其復(fù)方全貌的情況下，引入組合篩選的研究思路，能夠逆向思維、化繁為簡(jiǎn)，通過(guò)復(fù)方中藥中不同藥物組合以及藥效物質(zhì)單元(含有效部位、組分、成分)[3]組成的簡(jiǎn)單組合體系研究，逐步過(guò)渡到復(fù)方的復(fù)雜體系。在對(duì)中藥及其復(fù)方?jīng)]有完全認(rèn)知的前提下，也是對(duì)中藥研究的一種有效探索。

1 組合篩選思路在優(yōu)化藥效物質(zhì)單元中的應(yīng)用

中藥有“天然藥物化學(xué)庫(kù)”之稱，單味中藥即含多組分藥效物質(zhì)，各組分以相對(duì)固定的比例存在，又受藥物相互作用的影響而略有不同，組分間比例變化能夠直接影響藥物的功效。各組分間的優(yōu)化組合能夠明顯提高中藥藥效物質(zhì)的提取率或轉(zhuǎn)移率，從而有助于發(fā)揮中藥復(fù)方的最大功效，同時(shí)也降低了不良反應(yīng)，提高用藥順應(yīng)性。此方面的研究主要從不同比例組合對(duì)復(fù)方溶出的影響、難溶性活性成分溶出以及提取部位的優(yōu)化組合等方面展開(kāi)。

1.1 不同中藥配比的組合篩選對(duì)復(fù)方成分溶出的影響

藥材間不同配伍和比例對(duì)藥效物質(zhì)的組成或含量都會(huì)產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致療效和不良反應(yīng)有所差別。一項(xiàng)針對(duì)大黃中蒽醌類成分溶出的研究表明[4]，將大黃和梔子分別按1∶0，1∶0.5，1∶1，1∶1.5，1∶2的配比組合，結(jié)合型蒽醌的溶出隨梔子比例增加而翻倍增長(zhǎng)，當(dāng)配比為1∶2時(shí)結(jié)合型蒽醌的溶出量為大黃單煎時(shí)的10 倍，通過(guò)調(diào)節(jié)大黃和梔子的配比，有利于臨床針對(duì)不同患者掌控大黃瀉下的藥性。而劉秀琨等[5]將芍藥-甘草按照16 種比例配伍組合，以氧化芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、異甘草苷、甘草苷和甘草酸的含量為觀察對(duì)象，當(dāng)芍藥和甘草比例為1∶3時(shí)，芍藥內(nèi)酯苷溶出率最高，此時(shí)芍藥苷和甘草酸含量也相對(duì)較高。上述研究結(jié)果表明，芍藥和甘草以適當(dāng)?shù)谋壤M合，能明顯增加芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷的溶出，同時(shí)也盡可能保留了甘草苷和甘草酸的含量，此研究結(jié)果與李妍等[6]研究結(jié)果相近，各類成分含量均高于傳統(tǒng)經(jīng)典方1∶1的比例。當(dāng)然，藥效物質(zhì)溶出的增加對(duì)臨床療效的影響還有待于藥動(dòng)學(xué)和藥效實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。林以寧等[7]以綠原酸、連翹苷、連翹酯苷A的溶出量為指標(biāo)，考察不同比例金銀花-連翹組合對(duì)綠原酸在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，結(jié)果表明綠原酸和連翹苷以1∶1，1∶2組合時(shí)溶出量都高于單煎液，連翹酯苷A則相反，其中綠原酸溶出量隨連翹比例提高而增加，而連翹苷溶出隨金銀花比重增大而增加；但藥動(dòng)學(xué)研究表明，兩組綠原酸在大鼠體內(nèi)峰濃度(Cmax)、峰時(shí)間(Tmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)等參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而藥效學(xué)結(jié)果則表明，1∶1配伍組合的解熱抗炎作用最強(qiáng)[8]。因此，實(shí)際應(yīng)用中需要綜合考慮成分溶出與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的影響。

1.2 不同中藥配比的組合篩選對(duì)難溶性成分溶出的影響

中藥的藥效物質(zhì)中個(gè)別成分(如黃芩苷等)溶解度較低，而通過(guò)藥物比例或配伍優(yōu)化組合可有效提高難溶性成分的溶出。不同比例黃芩-甘草的組合研究表明[9]，將黃芩和甘草按4∶1，3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶6分別組合，甘草比例增加可促進(jìn)黃芩苷的溶出，但各組黃芩苷相對(duì)溶出率均較低，當(dāng)黃芩和甘草為3∶1時(shí)，黃芩苷的相對(duì)溶出率最高，達(dá)到86%，此時(shí)甘草酸的濃度為0.193 mg/mL，液體表面張力出現(xiàn)拐點(diǎn)，表面張力降低有利于膠束形成而增加溶出率。魯冰等[10]研究結(jié)果也表明，優(yōu)化黃芩甘草的比例組合可有效促進(jìn)黃芩苷的溶出，黃芩與甘草配比為3∶2時(shí)，黃芩苷提取率達(dá)到最高，此時(shí)甘草酸濃度是0.22 g/L，與上述研究結(jié)果基本吻合。類似黃芩與黃連、大黃等的組合研究也提示，通過(guò)配比優(yōu)化組合可以使黃芩苷的溶出率提高47.12%[11]。相關(guān)的藥效實(shí)驗(yàn)也表明[12]，黃芩苷分別按15 mg·kg-1·d-1，30 mg·kg-1·d-1，45 mg·kg-1·d-1給予非酒精性脂肪性肝炎大鼠，3 周后血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均隨劑量增加而降低，超氧化物歧化酶和還原型谷胱甘肽酶隨黃芩苷濃度增大而上升，肝組織病理學(xué)結(jié)果和炎癥指標(biāo)均顯著改善。而黃芩苷與梔子苷的組合研究則提示其抗炎作用與抑制5-LOX/CysLTs/CysLT信號(hào)通路相關(guān)[13]。黃芩苷組合藥物研究對(duì)于含黃芩苷的中藥制劑后續(xù)開(kāi)發(fā)將提供有力支持，也為提高其他難溶性成分的溶出率提供參考。

1.3 中藥不同提取部位組合篩選對(duì)藥物活性的影響

單味中藥即含多組分藥效物質(zhì)，同一藥物不同提取部位的優(yōu)化組合將影響藥物的藥效。章丹丹等[14]將桑枝提取物通過(guò)萃取和大孔樹(shù)脂吸附法分別得到提取部位Ⅰ(總黃酮)、Ⅱ(總皂苷)、Ⅲ(總多糖)、Ⅳ(生物堿類)，各提取部位按1 mg/L，10 mg/L，100 mg/L分別給予接種的細(xì)胞，結(jié)果表明，部位Ⅰ和Ⅱ?qū)?xì)胞懸液中亞硝酸鹽抑制較強(qiáng)，同時(shí)細(xì)胞活力也較高；再將提取部位Ⅰ和Ⅱ以1∶1，1∶4，4∶1的配比組合給藥，結(jié)果顯示1∶1的組合對(duì)細(xì)胞亞硝酸鹽抑制效果最好，此時(shí)抗氧化能力明顯增強(qiáng)，白細(xì)胞介素、誘生型NO合酶(iNOS)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)等相關(guān)炎癥因子表達(dá)均有不同程度降低，其結(jié)果可能與調(diào)控NF-κB和ERK/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。類似研究還有當(dāng)歸不同提取部位優(yōu)化組合對(duì)補(bǔ)血效果的探討，分別按水提、醇提、水提+醇提、正丁醇萃取、乙酸乙酯及正丁醇依次萃取等得到7組提取部位，給模型小鼠連續(xù)用藥9 d，依據(jù)胸腺及脾指數(shù)、紅細(xì)胞、血小板、血細(xì)胞比容、血紅蛋白、白細(xì)胞等多個(gè)指標(biāo)建立復(fù)合物元模型，對(duì)當(dāng)歸不同提取部位的補(bǔ)血效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示70%乙醇浸出物的效果相對(duì)較好[15]。而包海勇[16]對(duì)比研究80%乙醇提取組、醇提取物加當(dāng)歸多糖組、水提取物組的補(bǔ)血作用，結(jié)果顯示當(dāng)歸不同提取部位的補(bǔ)血作用在藥效學(xué)上是等效的。上述研究結(jié)果有一定差異，一方面是藥材本身的差異以及乙醇濃度的差異，另一方面后者僅以紅細(xì)胞和血紅蛋白為觀察指標(biāo)，所采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)不同是導(dǎo)致差異的主要原因之一。

2 組合篩選思路在中藥反藥組合中的應(yīng)用

中藥“十八反”是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用藥實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，但部分成方制劑以及名老中醫(yī)的臨床用藥中時(shí)有出現(xiàn)，因此也成為歷來(lái)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，相關(guān)動(dòng)物及臨床研究的范圍和質(zhì)量都較為有限，其中以甘草、烏頭與其他藥物組成的反藥組合涉及較多[17-18]。甘草和海藻單煎液、合并液和合煎液的研究顯示[19]，海藻能促進(jìn)鼠回腸收縮和小腸蠕動(dòng)，與甘草合用后受到明顯抑制，不利于發(fā)揮海藻潤(rùn)下、利水的功效。甘草和海藻以等比例配伍也表明，小鼠血清AST，ALP增高，肝細(xì)胞有不同程度受損[20]。經(jīng)典名方海藻玉壺湯中也存在甘草-海藻的反藥組合，將不同品種海藻與甘草加減用于甲狀腺腫大大鼠，其中甘草-海藻配比為5∶6，分為海蒿子全方、羊棲菜全方、海蒿子去甘草、羊棲菜去甘草、去海藻、去海藻甘草等共9 組，連續(xù)給藥28 d后，與模型組相比，全方給藥組細(xì)胞色素P4502E1基因mRNA和細(xì)胞色素P4503A2基因mRNA表達(dá)顯著下降，全方給藥可通過(guò)減少相關(guān)蛋白表達(dá)而減少肝臟內(nèi)前毒物的產(chǎn)生，起到保肝的作用[21]。不同組合配伍對(duì)海藻玉壺湯中甘草苷、甘草酸、連翹苷、橙皮苷、阿魏酸等成分溶出的研究表明[22]，拆方組5 種成分溶出均升高，但療效卻不及全方組；海藻和甘草單獨(dú)配伍則使甘草苷、甘草酸等溶出降低，而此類抑制作用在全方用藥中卻未體現(xiàn)。不同配伍和組合比例的變化將會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的差異，而考察指標(biāo)的不同也是原因之一。目前，反藥組合研究工作量大、復(fù)雜程度高，需兼顧復(fù)方配伍的影響，當(dāng)前研究數(shù)據(jù)量有限，且缺乏系統(tǒng)化的設(shè)計(jì)，而組合篩選的思路可以由簡(jiǎn)入繁，有助于逐步深化對(duì)反藥組合的認(rèn)識(shí)。對(duì)于含反藥組合中藥制劑的再評(píng)價(jià)近年來(lái)也被更多提及，這個(gè)過(guò)程必然需要更多實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)的支撐[23]。

3 組合篩選思路在探索中藥新組方中的應(yīng)用

中藥復(fù)方中多種組分相互作用形成的共存關(guān)系是發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)，其中個(gè)別組分發(fā)揮主導(dǎo)作用，但也離不開(kāi)其他組分的輔助和配合，更有個(gè)別成分是導(dǎo)致不良反應(yīng)、毒性或影響藥物穩(wěn)定性的因素，因此對(duì)于傳統(tǒng)用藥需要做到由表及里、去粗取精，通過(guò)組分篩選和組合研究深化對(duì)中藥藥效物質(zhì)的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)傳統(tǒng)醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。將功效類似的多種成分初步篩選，再組合形成不同的組方并比較藥效方面的差異是研究的一個(gè)方面。楊峰等[24]采用雞胚絨毛尿囊膜法對(duì)19 種抗血管形成的中藥單體進(jìn)行比較，篩選出抗腫瘤血管形成能力較強(qiáng)的5種單體，分別為藤黃酸、斑蝥素、人參皂苷Rg3、苦參堿和青蒿琥脂。對(duì)于這5類單體如何發(fā)揮最大作用，丁玉梅[25]比較了不同單體組合抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生物活性的影響，5類單體成分分別組合成5組藥物，其中青蒿琥脂的濃度為150 μg/mL，人參皂苷Rg3和苦參堿的濃度為100 μg/mL，藤黃酸和斑蝥素的濃度為20 μg/mL。不同組合的研究結(jié)果表明，藤黃+斑蝥素+人參皂苷Rg3組合對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在增殖、黏附、遷移和體外血管形成的抑制作用最強(qiáng)。此研究還處于體外實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)于其抑制作用還有待于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，對(duì)于配伍規(guī)律還有待于更深入的探索。濮尊琴[26]研究結(jié)合高尿酸血癥模型小鼠對(duì)降尿酸中藥活性部位進(jìn)行篩選，通過(guò)高良姜、車前草、蒲公英等8味藥材分別水提和醇提，篩選出甘草醇提物、高良姜醇提物、蒲公英醇提物、菊苣水提物和車前草醇提物等作用明顯的5個(gè)部位，并采用均勻設(shè)計(jì)法得到上述5個(gè)部位的最佳組合和處方比例為10∶8∶7∶6∶10。針對(duì)此最優(yōu)組合比例進(jìn)行了微丸制劑工藝研究，而藥效學(xué)結(jié)果表明100 mg微丸劑量能夠顯著降低小鼠尿酸水平，其結(jié)果與抑制小鼠體內(nèi)的黃嘌呤氧化酶活性并促進(jìn)尿酸排泄相關(guān)。通過(guò)單體成分或有效部位的優(yōu)化組合，能夠最大化利用中藥復(fù)方多途徑、多靶點(diǎn)、綜合調(diào)理的特點(diǎn)，為中藥制劑的開(kāi)發(fā)拓寬思路。對(duì)于成方制劑以及單味藥中各個(gè)組分的組合篩選是研究的另一個(gè)方面。三黃瀉心湯是《金匱要略》中清熱解毒的經(jīng)典復(fù)方，其原方由大黃、黃岑、黃連按2∶1∶1組成，以此為基礎(chǔ)的加減方在臨床應(yīng)用廣泛。姚佳琪[27]以黃岑苷、小檗堿分別代表黃芩和黃連，與生大黃、熟大黃、大黃炭按照1∶1∶1，2∶1∶1，4∶1∶1分為9個(gè)組方進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果解熱和抗炎實(shí)驗(yàn)均表明，組方8為清熱解毒的優(yōu)勢(shì)方，此時(shí)黃芩苷-蒽醌苷類-蒽醌苷元類-小檗堿的量比關(guān)系為3.6∶1∶2.3∶1.2，而黃芩苷和小檗堿是抗炎作用的關(guān)鍵，與二者的含量密切相關(guān)，且方中各類成分比例較為接近時(shí)解熱活性較好。單味藥組分的組合篩選也是其中之一，銀杏黃酮含山奈酚、槲皮素、木犀草素、蘆丁等多種成分。基于細(xì)胞培養(yǎng)的組合藥物研究提示，通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的多種交叉聯(lián)合給藥，槲皮素、山奈酚、木犀草素對(duì)抑制卵巢腫瘤具有協(xié)同作用，同時(shí)組合藥物的抗氧化作用也優(yōu)于三種單體，但對(duì)于乳腺腫瘤的抑制則低于木犀草素[28]。因此，臨床應(yīng)用中需要結(jié)合病與癥，不同患者使用的側(cè)重點(diǎn)各不相同，可以通過(guò)藥物配伍、精制等方法加強(qiáng)主效應(yīng)，減弱副效應(yīng)。中藥的內(nèi)涵決定了研究過(guò)程中必需面對(duì)龐大多變量、非線性的復(fù)雜數(shù)據(jù)集合，傳統(tǒng)的處理方法存在一定的局限性，因此必然依托數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)據(jù)挖掘和虛擬篩選等現(xiàn)代數(shù)據(jù)處理方法，同時(shí)也為中藥組合篩選打開(kāi)一個(gè)新局面。通過(guò)建立傳統(tǒng)用藥數(shù)據(jù)庫(kù)并處理分析，使很多傳統(tǒng)用藥的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以新的面貌更清晰地展現(xiàn)出來(lái)，加快了中藥篩選的進(jìn)程。劉根等[29]將治療老年性癡呆的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件內(nèi)，運(yùn)用內(nèi)含的互信息、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘算法，分析治療老年性癡呆的常用藥物、組合規(guī)則、藥對(duì)以及方癥相關(guān)性，得出高頻次藥對(duì)20 個(gè)，潛在藥對(duì)40 個(gè)，密切相關(guān)藥材4 味，并衍生出2 個(gè)新方。類似的研究還有基于反饋系統(tǒng)控制優(yōu)化組合藥物技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)在于能通過(guò)少量藥物組合測(cè)試快速實(shí)現(xiàn)最優(yōu)篩選[30]。黃酮類藥物經(jīng)此技術(shù)篩選，通過(guò)真實(shí)數(shù)據(jù)驗(yàn)證并反饋到動(dòng)態(tài)搜索算法，產(chǎn)生新的黃酮類組合，然后再次通過(guò)驗(yàn)證和反饋，如此往復(fù)，得到黃酮類優(yōu)化組合藥物，其刺激造血細(xì)胞的相關(guān)活性比原黃酮類藥物提高了3 倍[31]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)虛擬計(jì)算和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)檢索分析等多學(xué)科的融合，從疾病整體的觀念出發(fā)，從多角度考察藥物對(duì)疾病的干預(yù)過(guò)程和作用機(jī)制，與中藥組合篩選多途徑、多靶點(diǎn)的整體研究思路相吻合，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)同時(shí)調(diào)控主體多個(gè)成分的探索有助于不同組合藥物的作用機(jī)制的探索[32]。構(gòu)建不同組合藥物的網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)分析也有助于發(fā)現(xiàn)疾病間的橫向聯(lián)系，為綜合調(diào)理提供更多的治療策略[33]。此類研究結(jié)果與數(shù)據(jù)收集、文獻(xiàn)篩選、軟件參數(shù)設(shè)置等密切相關(guān)，需要更多研究的優(yōu)化和補(bǔ)充，以便增加基礎(chǔ)篩選量，完善參數(shù)設(shè)置。

4 組合篩選思路在中藥治療組合中的應(yīng)用

將不同中藥方劑按時(shí)段組合給藥或交替使用也是在組合篩選思路下對(duì)中藥給藥組合的一種探討。劉睿穎等[34]模擬臨床腦缺血用藥組合的經(jīng)驗(yàn)，將5味珊瑚丸、如意珍寶丸和20味沉香丸分為3 個(gè)時(shí)段組合，用于腦缺血大鼠的治療，結(jié)果顯示治療組血清超氧化物歧化酶明顯升高，而丙二醛含量和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)顯著下調(diào)，對(duì)抑制缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯效果，其治療效果與多年臨床藥效基本一致，從分子機(jī)制驗(yàn)證了此種獨(dú)特用藥組合的合理性。宋軍英等[35]從抑制乙肝病毒耐藥性的角度，將篩選組合的三組中藥進(jìn)行序貫治療，治療組隨機(jī)選用其中一組中藥，待產(chǎn)生耐藥性后換用另一組，三組藥隨機(jī)交替使用，其治療總有效率顯著高于對(duì)照組，為干預(yù)乙肝病毒耐藥性提出了一個(gè)新角度。在組合篩選思路下的給藥組合變化需要結(jié)合中藥時(shí)辰藥理學(xué)的相關(guān)方法，綜合時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和毒理學(xué)，從多個(gè)層面探索此類用法的作用機(jī)制，促進(jìn)用藥合理化。

5 結(jié) 語(yǔ)

組合篩選的研究思路是現(xiàn)代中藥及其制劑研發(fā)的重要支撐，其研究需要在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的框架下進(jìn)行，同時(shí)借鑒化學(xué)藥物的分析方法，掌握中藥藥效組合構(gòu)件的分子學(xué)基礎(chǔ)，從疾病整體的觀念出發(fā)，通過(guò)多途徑、多水平的調(diào)節(jié)，探索不同組合的作用機(jī)制?，F(xiàn)有的中藥組合篩選研究大多采用單一指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)不同可能導(dǎo)致研究結(jié)果的差異，對(duì)于產(chǎn)生的藥效學(xué)也有待更多的評(píng)估和驗(yàn)證，需要通過(guò)多種方法的試驗(yàn)，篩選出最優(yōu)質(zhì)的方法，對(duì)組合篩選的藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)。其次大部分研究集中在組合篩選藥物的吸收和分布上，例如通過(guò)組合藥物對(duì)比研究小檗堿在大鼠腦組織的吸收分布[36]，而對(duì)于藥物的代謝涉及較少，藥物的代謝和排泄也是藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，對(duì)于通過(guò)優(yōu)化組合降低不良反應(yīng)，增加用藥順應(yīng)性的研究有待探索。再次，對(duì)組合藥物更多的是探討對(duì)于某一指標(biāo)的影響，而對(duì)于產(chǎn)生這種影響的內(nèi)部作用機(jī)制缺乏明確的認(rèn)識(shí)。中藥反藥組合的研究主要集中在個(gè)別藥對(duì)，且研究數(shù)據(jù)量有限，需要系統(tǒng)化的設(shè)計(jì)，并且對(duì)組合藥物本身的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、成藥性涉及有限。最后，當(dāng)前的研究主要集中在不同藥材間的加減方以及劑量配比的篩選層面，而對(duì)有效部位、組分、成分等層面的優(yōu)化組合還有待更多挖掘。由于中藥復(fù)方的復(fù)雜性，盡管已搜集大量單味中藥及復(fù)方的研究數(shù)據(jù)，但處理巨量數(shù)據(jù)間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系是當(dāng)前的一大難點(diǎn)，傳統(tǒng)的處理方法有其局限性，需要借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)挖掘、系統(tǒng)生物學(xué)等計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)進(jìn)行篩選和分析。在這個(gè)過(guò)程中將數(shù)據(jù)處理分析、計(jì)算機(jī)信息技術(shù)和中醫(yī)藥的理論思維實(shí)現(xiàn)無(wú)縫對(duì)接是研究的關(guān)鍵，通過(guò)多學(xué)科的交叉融合，不斷優(yōu)化研究過(guò)程中參數(shù)設(shè)置、數(shù)據(jù)篩選，將組合篩選研究思路與計(jì)算機(jī)信息處理技術(shù)相結(jié)合，加速中藥現(xiàn)代化的研究進(jìn)程，促進(jìn)中醫(yī)藥的國(guó)際交流與推廣。