CD163在常見腫瘤中的臨床意義及研究進(jìn)展

成紅軍，潘志昂，祝成樓，馬繼春，李偉東，逯濤峰，達(dá)明緒

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 寧夏 銀川 750000；2. 蘭州大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 4.甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤外科，甘肅 蘭州 730000)

清道夫受體(scavenger receptor，SR)是一種可以結(jié)合多種化學(xué)修飾脂蛋白的糖蛋白受體，包括A、B、C、D、E、F、G和H、I、J等[1]。它們被證明發(fā)揮重要的生理和病理作用，包括在病原體清除、脂質(zhì)運(yùn)輸、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫[2]。其中CD163是一種多功能的內(nèi)吞受體，其特征是一種富含半胱氨酸(SRCR)重復(fù)的長程清除率受體[3]，也被稱為人體血紅蛋白-觸珠蛋白清除劑的親和力受體，是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面特異性標(biāo)志物。本文通過對CD163在常見腫瘤中表達(dá)及最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，討論CD163在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的臨床意義，期望能為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供新見解和新思路。

1 CD163的結(jié)構(gòu)和功能

1.1CD163的結(jié)構(gòu) CD163是相對分子質(zhì)量為130 k的跨膜糖蛋白，在富含半胱氨酸重復(fù)序列內(nèi)部，每6～8個半胱氨酸殘基通過二硫鍵連接[4]，并由單個外顯子翻譯，屬于B族清道夫受體成員[5]。細(xì)胞外的CD163富含9個半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，由一個I型跨膜片段和一個短小的細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)尾區(qū)所組成，每個半胱氨酸結(jié)構(gòu)域是由以α-螺旋為核心的5～6個β-折疊構(gòu)成的[6]。

1.2CD163的功能 CD163是人體血紅蛋白-觸珠蛋白清除劑的親和力受體，也是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面特異性標(biāo)志物。它是一種雙重免疫調(diào)節(jié)劑，能夠刺激免疫反應(yīng)，也能抑制免疫反應(yīng)[7]。CD163可以作為血紅蛋白受體參與血紅素亞基降解和清除，發(fā)揮了清道夫受體的功能，避免了疾病的產(chǎn)生[8]。也可作為成紅血細(xì)胞黏附受體，直接與幼紅細(xì)胞相互作用，促進(jìn)這些細(xì)胞的生長[9]。還可以作為病原體的受體，與病毒的吸附有關(guān)[10]。CD163 分子也是一種腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑受體的結(jié)合蛋白，作為腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑受體參與腫瘤細(xì)胞的增殖或凋亡，通過控制 CD163 受體而影響它介導(dǎo)的TWEAK通路，在對抗腫瘤的研究上具有重要意義[11]。此外，CD163除了發(fā)揮正常生理生物學(xué)作用外，也可能通過吞噬血紅蛋白和血紅素分解，影響鐵的攝取和循環(huán)，高表達(dá)的CD163還參與動脈粥樣硬化、急性胰腺炎、糖尿病、癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展[12-15]。

2 CD163在腫瘤中的作用

2.1CD163與乳腺癌 2020年全世界新發(fā)癌癥1930萬例, 新增死亡人數(shù)1000萬例, 乳腺癌成為全球最常見惡性腫瘤之一, 新發(fā)病例226萬例，新增死亡人數(shù)68萬例[16]。我國是癌癥高發(fā)國家之一, 乳腺癌的發(fā)病數(shù)也持續(xù)上升, 但得益于早期發(fā)現(xiàn)和綜合治療手段的應(yīng)用, 生存率得到了較大改善[17]。Jamiyan等[18]研究發(fā)現(xiàn)CD163+TAMs通過釋放趨化因子來促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，不僅通過調(diào)節(jié)TAMs在腫瘤間質(zhì)中的免疫反應(yīng)而影響三重陰性腫瘤的預(yù)后，而且通過直接影響腫瘤巢影響三陰性乳腺癌的預(yù)后，是三陰性乳腺癌較差復(fù)發(fā)存活率和總生存期的獨立預(yù)后因素。Shabo等[19]的研究表明，大約50%的乳腺癌患者都有巨噬細(xì)胞抗原CD163的表達(dá)，這反過來又與早期遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和生存率低有關(guān)，可能與癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間存在融合，形成更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的雜交細(xì)胞有關(guān)。Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn)CD163是M2巨噬細(xì)胞高度特異性的生物標(biāo)志物，是BLBC患者的復(fù)發(fā)存活率和總生存率更差的獨立危險因素，可作為獨立的預(yù)后預(yù)測因子，成為巨噬細(xì)胞中心治療策略的指標(biāo)或潛在靶點。以上文獻(xiàn)說明，CD163的高表達(dá)與乳腺癌進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)，是乳腺癌患者的獨立預(yù)后標(biāo)志物，可作為以巨噬細(xì)胞為中心的治療策略的指標(biāo)或潛在靶點。

2.2CD163與肺癌 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。到2020年統(tǒng)計，新增肺癌220萬例，新增死亡人數(shù)180萬例，也是2020年癌癥死亡的主要原因，約占確診癌癥的1/10(11.4%)和死亡的1/5(18.0%)[16]。目前臨床上肺癌的治療仍以手術(shù)治療為主，輔以放療、化療和藥物治療等綜合治療。然而，肺腺癌存在多種原癌基因誘發(fā)、耐藥性高、惡性侵襲轉(zhuǎn)移等問題，使其針對性的治療和篩查十分困難。Yu等[21-22]發(fā)現(xiàn)CD163-巨噬細(xì)胞與肺間質(zhì)密切相關(guān)，CD163是M2表型的特異性表面標(biāo)記，M2巨噬細(xì)胞參與促進(jìn)肺癌侵襲和腫瘤生長。Matsubara等[23]發(fā)現(xiàn)CD163陽性的癌細(xì)胞與生存不利相關(guān)，無進(jìn)展生存期和總生存期明顯縮短，CD163陽性癌細(xì)胞是肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌臨床病程惡化的預(yù)測因子，可能與CD163相關(guān)信號誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活和產(chǎn)生IL-6和CXCL2等促腫瘤細(xì)胞因子有關(guān)。由此可見，CD163的陽性表達(dá)可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的發(fā)展，與肺癌密切相關(guān)，有望成為肺癌新的預(yù)測標(biāo)志物。

2.3CD163與胃癌 胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球第 5 位，致死病因居第 3 位，對人類的健康造成很大的威脅。據(jù)GLOBOCAN 數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2020 年胃癌新發(fā)病例為 108 萬例，死亡病例超過76.8萬例[16]。在我國平均每年新診斷胃癌患者約40萬例，發(fā)病率和死亡率位居腫瘤相關(guān)疾病的第3位。胃癌患者早期臨床癥狀不明顯，缺乏有效的輔助診斷，預(yù)后差，死亡率高[24-25]。Zhang等[26]認(rèn)為極化的CD163+TAMs可能誘導(dǎo)癌細(xì)胞干細(xì)胞分化，從而促進(jìn)胃癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是胃癌患者，尤其是復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)和預(yù)后較差的獨立危險因素。Huang等[27]認(rèn)為CD163+TAMs通過重塑細(xì)胞外基質(zhì)、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲以及調(diào)節(jié)血管生成來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，是胃癌患者預(yù)后標(biāo)志物。 Cheng等[28]認(rèn)為CD163是胃癌中STAT3的新靶基因，CD163可能是一個潛在的不良預(yù)后標(biāo)志物和胃癌治療靶點。Park等[29]認(rèn)為CD163+TAMs與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，且與胃癌中CXCL12的表達(dá)相關(guān)，可能通過血管生成參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。我們課題組前期通過檢測M2型TAMs標(biāo)志物CD163的表達(dá)水平，根據(jù)我中心胃癌患者隨訪資料，分析M2型TAMs標(biāo)志物CD163表達(dá)水平與患者預(yù)后的關(guān)系結(jié)果提示，胃癌微環(huán)境中以M2型巨噬細(xì)胞為主，與胃癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)，有望成為胃癌早期臨床診斷的分子標(biāo)志物和精準(zhǔn)治療的靶點。因此，CD163的高表達(dá)可以通過不同的形式促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移，并分析胃癌患者預(yù)后情況，在胃癌中具有相當(dāng)重要的作用，有望為胃癌治療提供一個新靶點。

2.4CD163與胰腺癌 據(jù)報道，2020年胰腺癌新增49萬例，新增死亡人數(shù)46萬例，死亡與新增病例幾乎相等，因為它的預(yù)后很差，是兩性癌癥死亡的第七大原因[16]。胰腺癌患者早期多無明顯不適癥狀，到確診時已經(jīng)超過90% 的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，5年總生存率約為9%[30-31]。Pan等[32]提出高CD163+M2浸潤與高pt分期和腫瘤直徑大小相關(guān)，提示M2巨噬細(xì)胞可能參與了PDAC的腫瘤生長和進(jìn)展。Hu等[33]通過免疫組化法檢測99例胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)以CDCD163+為陽性特征的巨噬細(xì)胞2巨噬細(xì)胞高表達(dá)直接與胰體尾腫瘤密切相關(guān)。且高密度浸潤的患者生存期短于低密度浸潤患者，得出密集的CD163+M2巨噬細(xì)胞浸潤到間質(zhì)是一個獨立的預(yù)后因素。Chae等[34]通過免疫組化法檢測發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期或Ⅲ期胰腺癌患者腫瘤中的CD163表達(dá)明顯高于IB期，說明CD163可能作為胰腺癌病理分期的一項新指標(biāo)，且 CD163與胰腺癌患者癌癥晚期和總生存期縮短有關(guān)，是影響胰腺癌生存的重要因素。Cai等[35]研究表明CD163+巨噬細(xì)胞是PanNET中最有價值的預(yù)后標(biāo)志物，即在PanNETs中，更高的CD163+巨噬細(xì)胞與較差的無病生存率和疾病特異性生存率相關(guān)。Rami等[36]提出腫瘤細(xì)胞中CD163+TAMs表達(dá)較高與預(yù)后較差有關(guān)，提示它可能作為PanNET預(yù)后指標(biāo)。由此可知，CD163與胰腺癌的病理分期及預(yù)后生存都有一定的相關(guān)性，可能成為判斷胰腺癌預(yù)后的新的指標(biāo)。

2.5CD163與結(jié)直腸癌 2020年估計有超過190萬例新增的結(jié)直腸癌 (包括肛門)病例和93萬例死亡，約占癌癥病例和死亡病例的1/10[16]。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢，每年新發(fā)病例約38萬，死亡例數(shù)約20萬[37]。結(jié)直腸癌早期表現(xiàn)不明顯，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，尋找新的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物有較大的臨床意義。Shabo等[38]研究結(jié)果表明，原發(fā)直腸癌表達(dá)CD163，而CD163陽性表達(dá)的患者局部復(fù)發(fā)更早，這種表型特征與早期局部復(fù)發(fā)、較短的生存時間和細(xì)胞凋亡減少有關(guān)。Chen等[39]研究發(fā)現(xiàn)CD163+TAMs通過調(diào)節(jié) JAK2/STAT3/miR-506-3p/FoxQ1 軸誘導(dǎo) EMT 程序以增強(qiáng)結(jié)直腸癌遷移、侵襲和 CTC 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，這反過來導(dǎo)致產(chǎn)生促進(jìn)巨噬細(xì)胞的 CCL2招募，揭示了結(jié)直腸癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的新串?dāng)_。說明CD163+TAMs浸潤增加與結(jié)直腸癌的預(yù)后不良顯著相關(guān)，且促進(jìn)結(jié)直腸癌的擴(kuò)散和浸潤。Xue等[40]通過免疫組化檢測法檢測結(jié)直腸癌中組織中CD163+TAM浸潤情況，并采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，得出高水平的CD163+TAM浸潤預(yù)示著較短的總生存率和無病生存率，是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，也是死亡和復(fù)發(fā)的危險因素，對行切除手術(shù)的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后和術(shù)后治療具有指導(dǎo)意義。但是，隨著CD163陽性巨噬細(xì)胞的滲入增加，患者的存活率有提高的趨勢，這一趨勢在分期校正后也得到了證實[41]。得出CD163+TAMs在結(jié)直腸癌組織間質(zhì)浸潤與存活率顯著增加相關(guān)，并可能發(fā)揮抗腫瘤作用，但具體機(jī)制，有待進(jìn)一步研究來證明。在同一腫瘤中CD163的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后生存有不同的結(jié)果，這說明，對于CD163在結(jié)直腸癌預(yù)后中的表達(dá)，需要更多實驗和更大樣本的分析來闡明。以上研究表明，CD163的表達(dá)與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為結(jié)直腸癌新型腫瘤標(biāo)志物。

2.6CD163與肝癌 肝細(xì)胞肝癌(HCC)是世界上常見的惡性腫瘤之一，2020年，原發(fā)性肝癌是全球第六大常見癌癥和第三大癌癥死亡原因，新增病例約90萬例，死亡83萬例[16]。Minami等[42]通過免疫組化得出在中位腫瘤大小≥3.5 cm的患者和低分化HCC患者中，CD163陽性細(xì)胞的數(shù)量也顯著增加。且CD163表達(dá)越高，其預(yù)后越差，說明CD163的高表達(dá)與肝細(xì)胞癌較差的預(yù)后相關(guān)。Kong等[43]通過免疫組化，檢測了295名治愈性切除后的HCC患者CD163+的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CD163細(xì)胞的密度與腫瘤和瘤周肝組織中的CD68細(xì)胞的密度相關(guān)。在另一組107名HCC患者中，術(shù)前可溶形式CD163(sCD163)的血漿濃度與活動性肝炎相關(guān)因素相關(guān)，但與腫瘤侵襲標(biāo)志物無關(guān)?？傊?，CD163細(xì)胞局部浸潤和血漿sCD163在HCC中的意義有限，它們更可能是與活動性肝炎相關(guān)的標(biāo)志物，而不是腫瘤進(jìn)展。Hasita等[44]研究發(fā)現(xiàn)CD163+TAM與誘導(dǎo)血管形成和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系更為密切，由于組織中高密度的CD163+TAM是無病生存的獨立危險因素，CD163+TAM可能是評估肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者臨床預(yù)后的有用標(biāo)志物。因此，CD163可能成為肝癌預(yù)后評估的標(biāo)志物。

2.7CD163與其他腫瘤 CD163在其他腫瘤中也發(fā)揮著重要作用，如：Kanno等[45]通過免疫組織化學(xué)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)證實了CD163在腦膜瘤中的表達(dá)，并提供了CD163通過粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的產(chǎn)生來防止腦膜瘤凋亡的新的分子功能，他們證明了CD163的表達(dá)可以誘導(dǎo)腦膜瘤細(xì)胞產(chǎn)生G-CSF，而CD163表達(dá)衍生的G-CSF通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)腦膜瘤進(jìn)展，CD163和G-CSF不僅可以作為惡性腫瘤的診斷標(biāo)志物，而且可以作為治療腦膜瘤的有吸引力的靶分子。Andersen等[46]的研究已經(jīng)確定sCD163作為多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者的獨立預(yù)后標(biāo)志物，而且單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞特異性蛋白sCD163作為一組新診斷MM患者的預(yù)后標(biāo)志物。He等[47]的研究提示CD163是口腔癌重要的診斷和預(yù)后因素。確定CD163的陽性表達(dá)與口腔鱗癌的侵襲行為，包括淋巴結(jié)狀態(tài)顯著相關(guān)，CD163可能在口腔癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Kridel等[48]的研究發(fā)現(xiàn)CD163+TAMs數(shù)量的增加與濾泡性淋巴瘤較差的預(yù)后相關(guān)，是濾泡性淋巴瘤預(yù)后不良因素。Vajavaara等[49]的研究結(jié)果表明可溶性CD163是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤一種有用且易于評估的生物標(biāo)志物，可用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療監(jiān)測。Wang等[50]的研究顯示CD163的表達(dá)較好地預(yù)測了透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者較差的總生存期和無進(jìn)展生存期，CD163是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌獨立的危險因素，而且可以預(yù)測透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者術(shù)后價值。Andersen等[51]研究表明血清中可溶性CD163升高是卵巢癌診斷的一個潛在的生物標(biāo)志物。Sugimura等[52]的研究表明食道鱗狀細(xì)胞癌患者中CD163+巨噬細(xì)胞的高浸潤，與較差的預(yù)后和對新輔助治療的不良反應(yīng)相關(guān)。Yagi等[53]認(rèn)為CD163+巨噬細(xì)胞的高浸潤在食管癌中具有負(fù)預(yù)后作用。由此可見，CD163在多種腫瘤中都有表達(dá)，且有一定的意義，有望成為新的腫瘤標(biāo)志物。

3 展望

腫瘤是當(dāng)前醫(yī)療界面臨的巨大挑戰(zhàn)，近幾年，隨著靶向治療、免疫治療等新型治療方案不斷提出和改進(jìn)，相比手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療方案，腫瘤患者的生存率有明顯地提高。然而，由于國人對腫瘤認(rèn)識的不足和忽視，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已診斷為晚期腫瘤，錯過了最佳的治療時機(jī)，因此，早期對腫瘤的篩查和診斷就有很大的意義。CD163作為人體中血紅蛋白-觸珠蛋白復(fù)合物清除劑的高親和力受體，也是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，它能夠刺激免疫反應(yīng)，又可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移及免疫抑制，在機(jī)體中發(fā)揮著重要的作用。通過上述CD163與各個腫瘤之間的關(guān)系，我們可以看出高表達(dá)的CD163在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用，但是，關(guān)于CD163如何在腫瘤中起促進(jìn)作用和其具體相關(guān)機(jī)制及通路的研究甚少，CD163作為TAMs的表面標(biāo)志物，而TMAs不僅會影響腫瘤局部微環(huán)境，還會促進(jìn)腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其可能與腫瘤微環(huán)境中外泌體相關(guān)，但是兩者之間的具體機(jī)制尚不明了，這就有待我們進(jìn)一步研究。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，得出CD163在乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等腫瘤中發(fā)揮著重要作用，并參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的判斷，這就使得CD163既可作為促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的特異性因子，也可將其與各腫瘤之間的臨床病理資料相結(jié)合，作為判斷腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)，因此，CD163有望成為新型腫瘤標(biāo)志物，用于腫瘤的診斷、治療和預(yù)后期望。同時，由于CD163在多種腫瘤中發(fā)揮重要作用，將其作為腫瘤分子靶點，通過更深層次的研究，有望為腫瘤新的治療方案提供新的見解，為臨床研究化療藥物提供研究基礎(chǔ)，但這仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的體內(nèi)外實驗去驗證。