肥胖型哮喘發(fā)病機制及治療進展

張瀚文 翁育清

哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分（如肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）參與的氣道慢性炎癥性疾病，是全球最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一。隨著肥胖人口的不斷增加，肥胖型哮喘患病率也呈逐年上升趨勢，2014 年全球哮喘防治倡議（GINA）指南已將肥胖型哮喘作為一種新的哮喘表型［1］。與普通哮喘對比，肥胖型哮喘以中性粒細(xì)胞性炎癥為主，臨床癥狀更重，對吸入激素治療的敏感性更差，易發(fā)展為難治性哮喘。流行病學(xué)資料表明，肥胖癥和哮喘之間存在相關(guān)性，一項涉及30 多萬成年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，正常體重患者哮喘的患病率為7.1%，而肥胖者哮喘患病率為11.1%［2］。本文就肥胖型哮喘的發(fā)病機制及治療的研究進展進行綜述。

1 肥胖型哮喘生理機制

（1）由于脂肪在胸腹腔堆積、胸部順應(yīng)性下降，導(dǎo)致胸壁向外運動及膈肌向下運動受限，引起肺容量、用力呼氣量及殘氣量均顯著減少，其體重指數(shù)與用力呼吸量及補呼氣量呈負(fù)相關(guān)；（2）脂肪在肺內(nèi)堆積，不僅影響肺表面活性物質(zhì)的功能，還使氣道順應(yīng)性下降，導(dǎo)致氣道阻力升高，肺部“微不張”，甚至影響氧合，導(dǎo)致低氧及高碳酸血；（3）由于生理結(jié)構(gòu)改變帶來的咽腔塌陷性增加、上氣道擴張能力下降及胸腹壓增高，肥胖癥患者常合并阻塞性睡眠呼吸暫?；蛭甘彻芊戳餍约膊?，進一步影響機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。肥胖和哮喘的發(fā)生不僅是兩種常見疾病的偶然性共存，在肥胖者中哮喘的患病率和發(fā)病率都增加，而肥胖先于哮喘發(fā)展的證據(jù)增加了兩者因果聯(lián)系的可能性。但僅由肺生理學(xué)角度難以解釋肥胖與哮喘氣道高反應(yīng)性、免疫失衡等關(guān)系。

2 肥胖型哮喘的炎癥機制

支氣管哮喘的發(fā)病與機體免疫失衡相關(guān)，按發(fā)病機制主要分為Th2 型和非Th2 型。Th2 型哮喘是由Th2 細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及其細(xì)胞因子引起的氣道炎癥，屬于經(jīng)典途徑。目前認(rèn)為肥胖型哮喘的發(fā)病機制主要涉及非Th2 型炎癥。非Th2 型炎癥的特征是Th1、Th17 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以其對應(yīng)的TNF-α、IL-17 等細(xì)胞因子的炎癥浸潤［3］。研究表明，肥胖型哮喘患者的IL-17 高于普通哮喘患者，肥胖型哮喘患者體內(nèi)存在明顯的TH17 炎癥，且與肥胖有一定的相關(guān)性。通過減重可降低肥胖型哮喘小鼠體內(nèi)IL-17A 在肺中的表達［4］。因此，抑制TH17 過表達可能是肥胖型哮喘的治療靶點之一。研究顯示，肥胖癥哮喘患者存在全身慢性炎癥狀態(tài)，血清中的TNF-α、IL-6 和瘦素水平升高，脂聯(lián)素水平下降，而瘦素與哮喘臨床癥狀嚴(yán)重度呈正相關(guān)，考慮肥胖相關(guān)的全身炎癥介質(zhì)的增加可能會加劇肺部炎癥，從而加重哮喘［5］。此外，腸道黏膜免疫系統(tǒng)中激活的淋巴細(xì)胞也能夠通過血液到達包括呼吸道在內(nèi)的多個黏膜相關(guān)淋巴組織而發(fā)揮作用［6］。腸黏膜固有免疫細(xì)胞如Th17 細(xì)胞、ILC2s、ILC3s，可直接經(jīng)外周循環(huán)遷移到呼吸道，直接參與呼吸道免疫細(xì)胞活化及免疫穩(wěn)態(tài)的維持［7］。在腸病患者（包括炎癥性腸?。┲?，炎癥介質(zhì)的血清濃度升高，這些介質(zhì)可“外溢”到肺部，直接引起肺部炎癥。與健康對照組相比，肥胖、哮喘和肥胖型哮喘兒童的循環(huán)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）顯著降低，而Treg 細(xì)胞可促進中性粒細(xì)胞凋亡，改善胞吐功能，釋放IL-10 等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機體免疫［8］。因此，肥胖型哮喘的發(fā)病與機體免疫失衡相關(guān)，可能由Th17 細(xì)胞、ILC2s、ILC3s 及其細(xì)胞因子浸潤引起氣道炎癥而導(dǎo)致肥胖型哮喘發(fā)病或加重。

3 肥胖型哮喘的腸道微生態(tài)機制

腸道微生態(tài)系統(tǒng)由腸道正常菌群、腸道代謝產(chǎn)物及其所生活的環(huán)境共同構(gòu)成，腸道正常菌群是其核心部分。腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門組成，厚壁菌主要由乳酸菌屬、糞桿菌屬等組成。依據(jù)其數(shù)量多少可以分為優(yōu)勢菌群和次要菌群，腸道菌群的主要優(yōu)勢菌群為擬桿菌門和厚壁菌門，且各菌群在消化道的分布不同［9］。研究發(fā)現(xiàn)，健康者與肥胖者在腸道微生物組成上有明顯差別，肥胖者腸道菌群表現(xiàn)為腸道內(nèi)放線菌門比例升高、擬桿菌門比例降低及菌群多樣性下降等特定菌種變化，提示腸道菌群可能在人類肥胖中發(fā)揮著重要作用。利用糞菌移植的方法將肥胖小鼠中的腸道菌群轉(zhuǎn)移至正常體重小鼠可導(dǎo)致后者體重增加，證明了腸道菌群的低豐度與肥胖的發(fā)生風(fēng)險存在負(fù)相關(guān)。腸道微生態(tài)作為維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，腸道微生態(tài)與多種呼吸道疾病如肺部炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等存在相關(guān)性［10，11］，腸道菌群及腸道代謝產(chǎn)物的變化可能與肥胖型哮喘發(fā)生發(fā)展互為因果關(guān)系［12，13］。一項針對肥胖患者的隨機雙盲實驗結(jié)果顯示，糞便移植對預(yù)防和治療肥胖及代謝綜合征的發(fā)展方面具有積極作用［14］。提示腸道菌群可能作為治療肥胖相關(guān)性疾病的作用靶點之一，使用糞便移植治療肥胖癥也已從基礎(chǔ)理論走向了目前的臨床應(yīng)用。

3.1 腸-肺軸及微抽吸遷徙學(xué)說腸道和肺均來自于內(nèi)胚胎，同為粘膜結(jié)構(gòu)，腸道微生態(tài)與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，因此有人提出“腸-肺軸”理論，即正常的腸道微生態(tài)對維持肺部穩(wěn)態(tài)有積極作用，而肺部疾病也會影響腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。正常情況下，呼吸道微生態(tài)主要由細(xì)菌、真菌、病毒等構(gòu)成，其中呼吸道細(xì)菌菌群占優(yōu)勢。健康人群肺部的主要細(xì)菌菌屬與腸道相似，均為厚壁菌和擬桿菌。呼吸道菌群可為呼吸道黏膜內(nèi)免疫細(xì)胞的分化成熟提供必要的刺激信號，對呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟起著重要作用［15，16］。腸道菌群可通過微抽吸直接遷徙至呼吸道，從而影響呼吸道菌群生態(tài)的穩(wěn)定。有超過50%的炎癥性腸病患者（已知存在腸道菌群變化）肺功能下降。腸道菌群紊亂不僅與哮喘有關(guān)，而且還可加重哮喘的嚴(yán)重程度。重癥哮喘中的腸道菌群豐度不僅低于非重癥哮喘及健康人群，且與用力呼出25%肺活量時的平均呼氣流速（MEF25%）呈正相關(guān)［17］。雙歧桿菌不僅能減弱哮喘患者的氣道高反應(yīng)性，而且能使氣道炎癥標(biāo)志物下降，表明雙歧桿菌可能存在調(diào)節(jié)哮喘的潛在免疫作用。此外，使用益生菌治療能改善肥胖者的全身慢性炎癥狀態(tài)以及減少哮喘患者的發(fā)作頻率［18，19］。目前腸道菌群研究主要在哮喘及肥胖癥，對肥胖型哮喘的腸道菌群研究較少。

3.2 腸道代謝產(chǎn)物腸道菌代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)被稱為腸道代謝產(chǎn)物，能夠作用于宿主的各器官，如肝臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)，影響它們的代謝穩(wěn)態(tài)。一些腸道代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、吲哚丙酸等可通過血液運輸?shù)椒尾堪l(fā)揮作用［20］，尤其是SCFAs 及膽汁酸。SCFAs 在消化道合成后經(jīng)門靜脈運輸?shù)礁闻K進行代謝，未被代謝的SCFAs 經(jīng)外周循環(huán)到達肺部，影響肺組織免疫細(xì)胞的分化和成熟。當(dāng)腸道中產(chǎn)SCFAs 的細(xì)菌如雙歧桿菌增加，使血液中SCFAs 增加，能明顯改善氣道過敏性反應(yīng)，減少嗜酸粒細(xì)胞浸潤，促進TH1/TH2 平衡。動物模型研究證明，補充SCFAs 可改善過敏性哮喘和防止高脂飲食引起的肥胖［21，22］。膽汁酸的生理功能除了促進脂質(zhì)的消化、吸收外，還是人體內(nèi)十分重要的信號分子，主要依賴于法尼醇X 受體（FXR）和G 蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）介導(dǎo)的信息通道可改善肥胖和肥胖相關(guān)疾病［23］。FXR 在膽汁酸代謝中起負(fù)反饋調(diào)控作用，F(xiàn)XR 被激活后，它能夠抑制膽汁酸和脂質(zhì)的生成，降低甘油三酯，抑制糖的異生，降低血糖。G 蛋白偶聯(lián)受體激活后，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生成與釋放，而GLP-1 的類似物—利那魯肽目前已作為臨床治療2 型糖尿病的重要藥物。此外，膽汁酸（?；悄懰岷透拾泵撗跄懰幔┮才c肥胖型哮喘有關(guān)。膽汁酸可通過G 蛋白偶聯(lián)受體的激活引起cAMP 的升高，從而抑制NF-κB 介導(dǎo)的內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子，cAMP 的升高還可引起支氣管平滑肌的舒張，緩解肥胖型哮喘癥狀［24］。肥胖會改變腸道菌群的組成和豐度，這些變化可能通過改變細(xì)菌衍生或其代謝物的產(chǎn)生，在肥胖型哮喘中發(fā)揮作用。但目前針對肥胖型哮喘患者的腸道代謝物特征性研究較少，通過靶向腸道菌-膽汁酸-腸FXR 信號通路發(fā)揮治療肥胖相關(guān)性哮喘的藥物尚在探索中。

4 治療及展望

隨著16sRNA、宏基因組等二代測序技術(shù)及代謝組學(xué)的廣泛應(yīng)用，對腸道菌群及代謝通路的研究取得了較大的進展，國內(nèi)外學(xué)者試圖另辟蹊徑，將肥胖型哮喘的重點逐漸從原來的炎癥機制轉(zhuǎn)移到腸道微生態(tài)。目前大部分研究益生菌的多局限于乳酸桿菌和雙歧桿菌，使用雙歧桿菌治療可改善哮喘患者氣道高反應(yīng)性，使TH2 介導(dǎo)的炎癥標(biāo)志物濃度下降。更多地了解腸道微生態(tài)在肥胖型哮喘中的作用，可能為針對這一難以治療的哮喘群體開發(fā)出新的方法。目前關(guān)于是否能用益生菌或腸道代謝產(chǎn)物，甚至糞便移植來改變腸道微生態(tài)，達到改善肥胖相關(guān)性哮喘或提高肥胖哮喘患者對標(biāo)準(zhǔn)哮喘療法的敏感性尚在探索之中。事實上，這樣的干預(yù)措施對單純肥胖組及部分肥胖性相關(guān)疾病有效。由于一個特定的物種可能根據(jù)其環(huán)境與宿主進行不同的相互作用，導(dǎo)致菌株在不同的環(huán)境中的功能和生存能力差異，更需開發(fā)具有治療潛力微生物產(chǎn)品或其代謝物。目前雖然沒有專門治療肥胖型哮喘的藥物，但已對手術(shù)和飲食減肥干預(yù)措施進行了測試：肥胖癥哮喘患者在飲食減肥后，哮喘的臨床癥狀和肺功能均可得到明顯改善，且機體對糖皮質(zhì)激素的敏感性也得到明顯改善；減肥手術(shù)后的肥胖型哮喘患者的哮喘控制問卷和哮喘控制測試的平均得分均有所下降。

綜上所述，目前關(guān)于腸道菌群及腸道代謝產(chǎn)物與肥胖型哮喘關(guān)系的臨床研究不多，也缺乏專門針對肥胖型哮喘的治療方案，但從腸道微生態(tài)的角度來討論腸道菌群影響肥胖型哮喘的可能途徑，可為探索肥胖型哮喘的發(fā)病機制及治療提供新的思路。