抗精神病藥致惡性綜合征的研究進(jìn)展

馬瀅定,聶偉成,張凱,劉寰忠

惡性綜合征(NMS)是一種罕見的、嚴(yán)重的、特異的抗精神病藥不良反應(yīng)[1]。研究[2]表明,約3%服用常規(guī)抗精神藥的患者中會(huì)出現(xiàn)NMS；如不能及時(shí)識(shí)別和治療NMS會(huì)導(dǎo)致患者死亡,其死亡率可達(dá)5.6%[3]。單次服用某劑量抗精神病藥或多年使用同一劑量的同一種抗精神病藥均有可能發(fā)生NMS[4]。雖然NMS很少發(fā)生,但它仍然是一種不可預(yù)測(cè)的、可能危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1956年報(bào)道了第1例NMS后已經(jīng)陸續(xù)有NMS的病例報(bào)道,并在20世紀(jì)80年代,NMS被收錄在美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第3版(DSM-3)[5-6]。NMS一直都受到精神科臨床醫(yī)生和研究人員的重視,本文對(duì)抗精神病藥致NMS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NMS的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

NMS主要臨床表現(xiàn)是肌肉強(qiáng)直、震顫、發(fā)熱、交感神經(jīng)系統(tǒng)異常活躍、精神狀態(tài)改變、白細(xì)胞增多和肌酸激酶(CK)升高等[7]。2018年P(guān)atel等[8]報(bào)道了1例既往有嚴(yán)重智力殘疾、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、帕金森病、胃食管反流病和癲癇等病史的患者使用帕利哌酮和氟哌啶醇后出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直、震顫、血氧飽和度升高、體溫升高、呼吸急促、CK升高等臨床表現(xiàn),診斷為NMS；2020年Khoury等[9]報(bào)道了1例無(wú)既往病史,因易怒、有攻擊行為和精神病性癥狀而入院的患者,其入院時(shí)有妄想迫害癥狀,接受奧氮平和地西泮治療,后因反復(fù)躁動(dòng)多次注射氟哌啶醇、異丙嗪、氯丙嗪后出現(xiàn)發(fā)熱、心率增快、收縮壓下降、CK和C反應(yīng)蛋白均升高,但無(wú)肌肉僵硬表現(xiàn),被診斷為NMS。

在一項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)[1]回顧中,非典型抗精神病藥所致的NMS,臨床出現(xiàn)高熱、白細(xì)胞和CK升高均較為普遍,強(qiáng)直和震顫出現(xiàn)得很快；但氯氮平導(dǎo)致的NMS發(fā)生肌肉震顫和強(qiáng)直的概率較低；奧氮平和氯氮平導(dǎo)致的NMS最先出現(xiàn)的癥狀是自主神經(jīng)紊亂,而利培酮和阿立哌唑?qū)е碌腘MS最先出現(xiàn)的癥狀是錐體外系癥狀；喹硫平所致的NMS癥狀一般是突然出現(xiàn)的,除了發(fā)汗和震顫外,大多數(shù)癥狀在同一天出現(xiàn)。

NMS的有效治療需要及時(shí)識(shí)別,但目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),2011年由多名精神病學(xué)家、神經(jīng)病學(xué)家、急診醫(yī)學(xué)專家和麻醉學(xué)家參加的國(guó)際多專業(yè)專家小組會(huì)議得出了NMS的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:①癥狀出現(xiàn)前72 h使用過多巴胺拮抗劑或停用多巴胺激動(dòng)劑；②發(fā)熱(>100.4 F或38.0 °C,至少2次口腔測(cè)量);③廣泛的肌肉強(qiáng)直；④大汗。次要標(biāo)準(zhǔn):①精神狀態(tài)改變(意識(shí)水平降低或波動(dòng)、譫妄、木僵或昏迷)；②交感神經(jīng)系統(tǒng)不穩(wěn)定,至少為下列4種表現(xiàn)中的2種:血壓升高(收縮壓或舒張壓升高25%)、血壓波動(dòng)(24 h內(nèi)舒張壓變化20 mmHg或收縮壓變化25 mmHg)、發(fā)汗、尿失禁、呼吸頻率增加(升高50%)、呼吸困難等；③出現(xiàn)震顫、運(yùn)動(dòng)不能、肌張力障礙、肌陣攣、牙關(guān)緊閉、構(gòu)音障礙、吞咽障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀；④CK升高達(dá)正常上限的4倍及以上。排除標(biāo)準(zhǔn):上述癥狀并非其他物質(zhì)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或一般軀體疾病所導(dǎo)致。上述對(duì)于NMS診斷標(biāo)準(zhǔn)已正式納入DSM-5；這也是目前較為認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 NMS與抗精神病藥

2.1 導(dǎo)致NMS的抗精神病藥種類 多項(xiàng)研究[10-11]表明,典型及非典型抗精神病藥均有引起NMS的風(fēng)險(xiǎn)。與典型抗精神病藥相比,非典型抗精神病藥所致NMS發(fā)生率更低、病情更輕、死亡率更低[12]。Meta分析[13]顯示,典型抗精神病藥所致NMS的發(fā)生率為0.17‰～32‰；Chen等[14]研究顯示,接受各種非典型抗精神病藥治療者NMS年發(fā)生率為0.064‰。2020年德國(guó)的研究[15]對(duì)405例NMS個(gè)案報(bào)告分析顯示,53.3%的患者使用經(jīng)典抗精神病藥,33.8%使用非典型抗精神病藥,12.6%同時(shí)使用了兩類抗精神病藥。此外,亦有研究[16]表明非典型抗精神病藥誘導(dǎo)的NMS預(yù)后較好。

常見的典型抗精神病藥有氟哌啶醇、氯丙嗪等。2018年彭菲等[17]報(bào)道的13例NMS患者中,8例與肌注氟哌啶醇有關(guān)；因?yàn)榉哙ご季哂懈叩亩喟桶肥荏w親和力及較低的受體結(jié)合解離常數(shù),肌注給藥更易導(dǎo)致NMS。Lao等[18]研究亦表明,NMS風(fēng)險(xiǎn)增加與患者暴露于氟哌啶醇有關(guān)。

在非典型抗精神病藥中,何彥俠等[10]研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致NMS最常見藥物為奧氮平、利培酮,其次為氯氮平；這與彭菲等報(bào)道的結(jié)果相似。Trollor等[19]報(bào)道氯氮平導(dǎo)致的NMS臨床表現(xiàn)不典型、嚴(yán)重程度較低但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。Lao等[18]研究發(fā)現(xiàn),NMS風(fēng)險(xiǎn)增加與病例暴露于喹硫平有關(guān)；以往有報(bào)道[1]喹硫平所致的NMS,其臨床癥狀幾乎是同時(shí)出現(xiàn),并且在非典型抗精神病藥中,喹硫平導(dǎo)致的NMS癥狀持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)。Su等[20]研究表明,應(yīng)用阿立哌唑亦是發(fā)生NMS的危險(xiǎn)因素；但阿立哌唑?qū)е碌腘MS的癥狀嚴(yán)重程度相對(duì)于其他非典型抗精神病藥較低,持續(xù)時(shí)間也較短[1]。

2.2 NMS與抗精神病藥劑量及滴定速度 2012年Langan等[21]報(bào)道,盡管抗精神病藥劑量快速增加可能是導(dǎo)致NMS重要的危險(xiǎn)因素,但并沒有被普遍觀察到；2018年彭菲等[17]對(duì)13例抗精神病藥致NMS的研究表明,抗精神病藥劑量快速遞增可能會(huì)導(dǎo)致NMS。2020年Chee等[22]報(bào)道,大劑量抗精神病藥及藥物劑量快速增加是NMS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但是目前很難預(yù)測(cè)導(dǎo)致NMS發(fā)生的抗精神病藥劑量及具體增加的速率。因此在臨床上對(duì)抗精神病藥的大劑量使用及快速增加應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。

2.3 抗精神病藥與其他精神活性藥的聯(lián)合應(yīng)用 彭菲等[17]報(bào)道抗精神病藥與碳酸鋰聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致NMS；還有報(bào)道[15]顯示,在發(fā)生NMS的患者中,同時(shí)使用1、2、3或4種抗精神病藥的比例分別為66.4%、26.4%、5.2%、1.7%,但用藥種類并不影響死亡率。有關(guān)奧氮平致NMS的個(gè)案報(bào)道[23],聯(lián)合抗精神病藥及其他精神活性藥如抗抑郁藥或情緒穩(wěn)定劑的患者 NMS嚴(yán)重程度和死亡率較高。

2.4 抗精神病藥的給藥方式 臨床上抗精神病藥的給藥方式有口服、肌肉注射、靜脈滴入等。Kuhlwilm等[15]報(bào)道的405例NMS個(gè)案中,60.9%為口服,19.0%為外周給藥(相對(duì)于口服給藥,包括肌肉注射和靜脈滴入),20.1%為混合給藥；但抗精神病藥的給藥方式與NMS的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)聯(lián)(P=0.100)。對(duì)662例NMS病例的系統(tǒng)綜述[24]表明,口服抗精神病藥發(fā)生的NMS與注射長(zhǎng)效抗精神病藥發(fā)生的NMS在嚴(yán)重程度、需要重癥監(jiān)護(hù)、住院時(shí)間、康復(fù)、后遺癥和死亡率方面沒有明顯差異,但注射長(zhǎng)效抗精神病藥的患者NMS持續(xù)時(shí)間稍長(zhǎng),注射第二代長(zhǎng)效抗精神病藥的NMS持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。

3 總結(jié)

根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,NMS可能原因?yàn)?使用典型抗精神病藥(氟哌啶醇等)及非典型抗精神病藥(奧氮平、利培酮等)、抗精神病藥的大劑量使用和劑量快速增加以及抗精神病藥與其他精神活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用；目前研究尚未發(fā)現(xiàn)NMS的發(fā)生與抗精神病藥的給藥方式有關(guān)。這些結(jié)論是根據(jù)臨床個(gè)案報(bào)道經(jīng)過系統(tǒng)的分析而得出的,其相關(guān)機(jī)制尚待研究。

臨床應(yīng)注意預(yù)防NMS發(fā)生,使用氟哌啶醇等典型抗精神病藥和奧氮平、利培酮等非典型抗精神病藥時(shí),若患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變、CK增高等表現(xiàn),應(yīng)高度警惕NMS的可能；盡量避免抗精神病藥的大劑量使用和劑量快速增加；盡量避免抗精神病藥與其他精神活性藥的聯(lián)合應(yīng)用。如無(wú)法避免抗精神病藥的大劑量使用或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,需對(duì)患者密切觀察,一旦發(fā)生NMS需立刻停藥并采取治療措施。