重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神疾病臨床研究進(jìn)展

巫彩蓮，吳曉雄，郁繆宇

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)基于電磁感應(yīng)及電磁轉(zhuǎn)換原理，通過(guò)磁場(chǎng)在大腦神經(jīng)元中產(chǎn)生感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)及電位變化，并進(jìn)一步通過(guò)改變神經(jīng)元興奮性而用于治療各種腦部疾病。目前rTMS已作為藥物以外一種重要的治療手段，廣泛應(yīng)用于包括抑郁癥、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥等在內(nèi)的多種精神疾病的治療[1]。本文對(duì)其在這些不同精神疾病治療中的作用、效果和安全性等研究進(jìn)行綜述。

1 rTMS治療抑郁癥

抑郁癥是最常見(jiàn)的情緒障礙，rTMS治療抑郁癥研究最多，證據(jù)也最充分。目前研究結(jié)果表明，rTMS無(wú)論是作為單一治療手段，還是作為抗抑郁藥物的輔助治療，均取得了良好的療效，并具有較好的安全性[1]。

目前針對(duì)抑郁癥的治療主要選擇的刺激部位為前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)。多項(xiàng)研究表明通過(guò)高頻刺激左側(cè)DLPFC或低頻刺激右側(cè)DLPFC可以使抑郁癥狀緩解。Teng等[2]發(fā)現(xiàn)高頻刺激左側(cè)DLPFC對(duì)抑郁癥狀有顯著改善，且療效與脈沖數(shù)量有關(guān)，在1 200～1 500脈沖數(shù)之間療效最佳。另一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，接受2～6周治療后，右側(cè)低頻rTMS治療抑郁癥的緩解率與文拉法辛相當(dāng)[3]。Zhang等[4]對(duì)抗藥性抑郁癥患者的研究顯示，雙側(cè)DLPFC聯(lián)合治療的效果較偽刺激組明顯有效。Weissman等[5]合并分析了兩項(xiàng)評(píng)估rTMS對(duì)藥物治療抵抗的重度抑郁障礙患者(具體指在此次抑郁發(fā)作至少6周的病程內(nèi)對(duì)至少2種不同類型的抗抑郁藥治療無(wú)效或是不能耐受的患者)自殺觀念的影響的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，治療期間通過(guò)漢密爾頓抑郁評(píng)分量表-17項(xiàng)(17-item Hamilton depression rating scale，HDRS-17)對(duì)自殺觀念進(jìn)行評(píng)估，排除入組時(shí)沒(méi)有自殺觀念(自殺評(píng)分為0)的患者后，共納入156例患者進(jìn)行分析，其中采用雙側(cè)DLPFC(左側(cè)高頻刺激聯(lián)合右側(cè)低頻刺激)52例、左單側(cè)DLPFC高頻刺激56例和偽刺激治療48例，研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)刺激組、左單側(cè)刺激組和偽刺激組自殺意念緩解率分別為40.4%、26.6%和18.8%，雙側(cè)rTMS治療效果較偽刺激顯著，而左單側(cè)刺激組治療效果與偽刺激組比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示抑郁患者的自殺觀念可能是rTMS治療的特定靶癥狀。Trevizol等[6]對(duì)兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的分析指出，老年抑郁癥患者低頻刺激右側(cè)DLPFC聯(lián)合高頻刺激左側(cè)DLPFC與左單側(cè)高頻刺激相比，抑郁癥狀的改善更明顯，對(duì)這類患者來(lái)說(shuō)，雙側(cè)治療可能更具有優(yōu)勢(shì)。結(jié)果提示rTMS治療抑郁癥療效肯定，高頻刺激左側(cè)DLPFC及低頻rTMS刺激右側(cè) DLPFC都有抗抑郁療效，雙側(cè)DLPFC聯(lián)合刺激可作為抑郁癥特殊患者及特殊癥狀的針對(duì)性治療方式。而對(duì)于至少1次抗抑郁治療療程失敗的嚴(yán)重抑郁障礙患者，rTMS作為急性期治療手段的療效和安全性已經(jīng)得到了肯定且列入了一線治療的行列[7]。

2 rTMS治療雙相障礙

雙相障礙病史中既有抑郁發(fā)作又有躁狂發(fā)作，雙相障礙不同階段的治療方式也不盡相同。對(duì)于雙相抑郁發(fā)作患者的治療，目前的研究多參考單相抑郁的治療方式，躁狂狀態(tài)的治療模式則與抑郁階段相反。

Kazemi等[8]將30例雙相抑郁患者分為雙側(cè)刺激(左側(cè)DLPFC高頻刺激聯(lián)合右側(cè)DLPFC低頻刺激)及單側(cè)刺激組(右側(cè)DLPFC低頻刺激)，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激組的應(yīng)答率明顯高于單側(cè)刺激組，且總體有效率高于單測(cè)刺激組。Tee等[9]的一項(xiàng)對(duì)345例雙相障礙患者的薈萃分析指出，與偽刺激組相比，rTMS能顯著改善雙相抑郁患者的抑郁癥狀，有更高的緩解率，且治療轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)低。但對(duì)雙相躁狂的患者，并沒(méi)有得出類似的結(jié)論。同樣，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)rTMS能減輕雙相抑郁患者的抑郁癥狀[10-11]，但對(duì)躁狂發(fā)作的患者，研究結(jié)果不盡相同，只有少數(shù)研究提示rTMS在減輕躁狂癥狀的有效性。

目前關(guān)于rTMS治療雙相障礙的研究相對(duì)較少，對(duì)雙相抑郁的患者，支持的證據(jù)較多，而針對(duì)躁狂狀態(tài)的治療，支持其有效性的研究較少，研究結(jié)果也不盡相同，有可能是由于雙相躁狂發(fā)作患者無(wú)法配合治療的緣故。雙相障礙病因復(fù)雜，目前的報(bào)道多為小樣本數(shù)據(jù)，且未設(shè)置嚴(yán)格的對(duì)照研究，未能對(duì)不同的治療參數(shù)進(jìn)行對(duì)比，因此rTMS對(duì)于雙相障礙的療效仍需更深入的研究進(jìn)一步探討。

3 rTMS治療廣泛性焦慮障礙

關(guān)于rTMS在廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)中的應(yīng)用，雖然目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上應(yīng)用較廣泛，較多研究提示有肯定的療效。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究應(yīng)用低頻rTMS刺激GAD患者右側(cè) DLPFC，刺激組應(yīng)答率及緩解率均高于偽刺激組[12]，提示rTMS能改善患者焦慮情緒及決策能力。Dilkov等[13]發(fā)現(xiàn)rTMS不僅可降低漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HARS)的評(píng)分，且在治療后的2周及4周，量表評(píng)分仍保持穩(wěn)定，甚至有所降低；提示rTMS能較長(zhǎng)時(shí)間的維持治療效果。Huang等[14]對(duì)GAD患者予右頂葉低頻刺激，經(jīng)過(guò)10 d的治療，rTMS能顯著降低患者的HARS評(píng)分，且能顯著改善患者的睡眠指數(shù)。Cui等[15]關(guān)于rTMS聯(lián)合藥物治療GAD有效性及安全性的一項(xiàng)薈萃分析，共納入21項(xiàng)研究，刺激組焦慮評(píng)分較對(duì)照組下降明顯，提示使用rTMS與藥物治療相結(jié)合可能對(duì)GAD患者有顯著積極的抗焦慮作用。李麗君等[16]對(duì)rTMS治療GAD進(jìn)行薈萃分析，共納入10篇研究文獻(xiàn)，無(wú)論高頻或者低頻刺激，均能明顯改善患者的焦慮癥狀，高頻干預(yù)組療效更為顯著，低頻rTMS干預(yù)組能減輕藥物所致的不良反應(yīng)。

目前較多研究都證實(shí)rTMS治療GAD療效肯定，但樣本量偏少，可信度不高，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步探討rTMS治療的內(nèi)在機(jī)制及作用效果。

4 rTMS治療精神分裂癥

幻聽(tīng)是精神分裂癥(schizophrenia，SP)最常見(jiàn)的臨床癥狀，其機(jī)制可能為左側(cè)顳頂聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)聯(lián)絡(luò)區(qū)存在異常激活，皮質(zhì)間存在異常聯(lián)系，rTMS治療幻聽(tīng)在于減弱異常激活的皮質(zhì)聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療可有效改善SP的幻聽(tīng)癥狀。一項(xiàng)薈萃分析提示，低頻刺激左側(cè)顳頂葉對(duì)幻聽(tīng)癥狀較偽刺激組有顯著改善[17]；同樣一項(xiàng)包含11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的薈萃分析也得出rTMS可改善SP患者幻聽(tīng)癥狀的結(jié)論[18]。Plewnia等[19]發(fā)現(xiàn)，對(duì)雙側(cè)顳頂葉采用連續(xù)θ波刺激(continuous theta burst stimulation, cTBS)模式的TMS能更好地改善精神分裂癥患者的幻聽(tīng)癥狀，效果明顯。

對(duì)于陰性癥狀，rTMS的作用機(jī)制在于增強(qiáng)相應(yīng)腦區(qū)的興奮性，改善SP患者的認(rèn)知功能。Linsambarth等[20]使用高頻TMS刺激雙側(cè)PFC，使用陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)估，患者陰性癥狀與治療前對(duì)比有顯著改善。一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，高頻刺激左側(cè)DLPFC對(duì)陰性癥狀有顯著改善[21]。甄鳳亞等[22]也發(fā)現(xiàn)，與偽刺激組相比，高頻刺激左側(cè)DLPFC能明顯改善患者的陰性癥狀及認(rèn)知功能，而刺激右側(cè)僅有部分改善。

目前rTMS治療SP患者幻聽(tīng)及陰性癥狀均有一定的療效，可在一定程度上改善患者的社會(huì)功能。大多數(shù)的研究關(guān)注于對(duì)幻覺(jué)及認(rèn)知功能方面的作用，關(guān)于rTMS對(duì)其他癥狀的研究較少，如妄想等思維障礙，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究證實(shí)rTMS在這些癥狀中的作用。

5 rTMS治療強(qiáng)迫癥

強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)是目前較棘手的慢性精神疾病，目前認(rèn)為可能存在多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的異常，可能涉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area，SMA)、眶額皮質(zhì)(orbital frontal cortex，OFC)以及DLPFC的異常激活。rTMS治療OCD刺激的靶點(diǎn)亦較多地集中在這些腦區(qū)。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，給予難治性O(shè)CD患者右側(cè)DLPFC低頻刺激，3周后耶魯-布朗強(qiáng)迫癥量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale，YBOCS)、HDRS與臨床總體印象嚴(yán)重程度量表評(píng)分顯著降低，證明rTMS可明顯改善患者的強(qiáng)迫癥狀和共病的抑郁癥狀[23]。Lee等[24]使用低頻刺激OCD患者的SMA，4周后YBOCS評(píng)分顯著降低，臨床癥狀也在第2、4周時(shí)出現(xiàn)明顯變化。Singh等[25]對(duì)79例OCD患者進(jìn)行回顧性分析，46例患者作用于雙側(cè)SMA，33例作用于左側(cè)OFC，均進(jìn)行20次低頻rTMS刺激，治療結(jié)束時(shí)YBOCS評(píng)分明顯降低，分別接受SMA、OFC治療的患者療效并無(wú)明顯區(qū)別，因此推測(cè)在rTMS治療OCD時(shí)，SMA、OFC都是可選的有效刺激位點(diǎn)。一項(xiàng)薈萃分析指出，高頻或低頻刺激與偽刺激組相比均能減輕強(qiáng)迫癥狀，但低頻更有效[26]。應(yīng)用低頻刺激SMA能最大程度地改善強(qiáng)迫癥狀，而刺激右側(cè)DLPFC對(duì)強(qiáng)迫癥狀的改善不如SMA顯著，可能是作用于DLPFC可改善患者共病的焦慮和抑郁癥狀，而不是特異性的減輕強(qiáng)迫癥狀。

OCD的治療難度大，藥物治療效果有限，已有較多的研究證實(shí)rTMS治療OCD患者具有一定療效，rTMS可嘗試作為藥物治療強(qiáng)迫癥的一項(xiàng)有效的輔助治療措施。

6 安全性及風(fēng)險(xiǎn)

rTMS目前尚未有嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道，極個(gè)別患者在刺激后出現(xiàn)輕微的頭痛，休息后能較快緩解，無(wú)需特殊處理。最嚴(yán)重的并發(fā)癥可能會(huì)誘發(fā)有癲癇病史或家族史患者的癲癇發(fā)作，出現(xiàn)意外抽搐，多在使用高頻刺激時(shí)出現(xiàn)，但在正常人中很少出現(xiàn)，因此在治療開(kāi)始前應(yīng)詢問(wèn)病史，此類患者治療時(shí)應(yīng)避免使用高頻刺激。

總之，rTMS是作為一種無(wú)創(chuàng)、安全、有效的治療方法，已廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域的治療，目前已取得一定的成果。但由于疾病的復(fù)雜性、治療參數(shù)的多變性，研究結(jié)果存在差異，且并非都能得到肯定的療效，因此尚不能明確rTMS治療疾病的確切機(jī)制及療效，經(jīng)顱磁在較多精神心理疾病的治療中未形成統(tǒng)一定論。因此，在未來(lái)的臨床、科研工作中，探索其作用機(jī)制及更多有效的治療方案將成為研究的熱點(diǎn)，應(yīng)用于更多疾病的治療中，發(fā)揮更重要的作用。