中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病診斷及治療的研究進(jìn)展

馬圣彬綜述 楊 飛 吳明燦審校

血吸蟲病是感染血吸蟲而引起的疾病。全球約2.4億人感染血吸蟲，有7億人處于潛在感染危險之中[1]。血吸蟲病主要有曼氏血吸蟲病、日本血吸蟲病和埃及血吸蟲病三種。血吸蟲病的主要發(fā)病機(jī)制是蟲卵沉積在哺乳動物的肝臟和腸道引起炎性肉芽腫，血吸蟲卵還可沉積于大腦、脊髓、腎臟、肺部、乳腺、子宮、子宮頸、皮膚和骨髓等多個器官和部位[2]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病可分為腦型血吸蟲病和脊髓型血吸蟲病[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累不超過血吸蟲感染病人的5%[4]。曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲感染更多的是造成脊髓損傷，而日本血吸蟲感染則主要導(dǎo)致腦損傷[5]。血吸蟲卵可能通過Batson 靜脈叢逆行靜脈流到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；另一種可能性是成蟲通過這條路線遷移，使它們能夠在靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)的地方生存。一旦到了那里，它們就會產(chǎn)卵，造成蟲卵沉積形成肉芽腫，從而導(dǎo)致占位效應(yīng)[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病往往缺乏全身性疾病的臨床證據(jù)，容易誤診為腫瘤[7]。本文對中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病的診斷和治療研究進(jìn)展作一個全面介紹。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 血吸蟲病的急性癥狀通常出現(xiàn)在初次感染后14～60 d，有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累通常發(fā)生在慢性階段，或與大多數(shù)病人的輕度腸道或肝腸形式并存，在沒有全身感染癥狀的病人中更為常見[8]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病的發(fā)生是由于異常的卵沉積到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦受累常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，而脊髓受累可引起脊髓炎和脊髓受壓[9]。

腦型血吸蟲病可引起腦肉芽腫病變相關(guān)的顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)，緩慢擴(kuò)大的腦損傷，周圍水腫和占位效應(yīng)，可類似腦腫瘤表現(xiàn)。腦型血吸蟲病可出現(xiàn)急性或亞急性發(fā)作，表現(xiàn)為感覺異常、頭痛、癲癇和局灶性神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)受累可引起視覺功能異常、言語障礙、感覺障礙、偏癱、眼球震顫、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等，癥狀持續(xù)時間從幾周到一年，局灶性或全身性癲癇是日本血吸蟲感染合并腦損害的典型表現(xiàn)[10]。

脊髓型血吸蟲病典型的臨床表現(xiàn)是腰痛先于其他癥狀數(shù)小時或長達(dá)3 周。疼痛通常向下肢放射，程度可能從輕微到非常嚴(yán)重不等，在某些情況下，疼痛會隨著其他癥狀的出現(xiàn)慢慢改善甚至消失[3]。Ferrari等[11]將脊髓型血吸蟲病分為3種臨床形式：①髓質(zhì)型，主要累及脊髓，進(jìn)展快，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌無力和感覺、運(yùn)動異常，多呈對稱性分布；②馬尾綜合征，癥狀的出現(xiàn)通常較慢，肌無力較輕，感覺、運(yùn)動障礙和肌無力常不對稱；③脊髓-神經(jīng)根型，臨床表現(xiàn)介于上述兩種形態(tài)之間。在同一病人的病程中，可以從一種形式發(fā)展到另一種形式。

1.2 影像學(xué)表現(xiàn)CT 和MRI 均可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病的診斷，MRI是相對準(zhǔn)確的診斷方法，但觀察到的變化是非特異性的[12]。

腦血吸蟲病病灶多位于小腦幕上腦組織，以額頂葉最多見，少見于小腦和腦干[9]。早期CT 顯示單個或多個高密度病變，呈不均一強(qiáng)化，周圍有低密度水腫，邊界不規(guī)則的異質(zhì)對比增強(qiáng)[9]。MRI顯示腦實(shí)質(zhì)見長T1、長T2結(jié)節(jié)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化；離散性病變，特征性多發(fā)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，有時呈線狀強(qiáng)化，周圍明顯水腫；MRI增強(qiáng)的典型表現(xiàn)為一種獨(dú)特的增強(qiáng)模式，中央線狀強(qiáng)化簇狀，周圍有多個強(qiáng)化的點(diǎn)狀結(jié)節(jié)，也稱為樹狀外觀，這可能是腦血吸蟲病特有的[10]。病灶融合傾向是腦血吸蟲病典型特點(diǎn)，可與腦腫瘤、腦囊腫病相鑒別。當(dāng)病灶周期腦組織出現(xiàn)炎癥時，可見到炎性水腫影將病灶包繞成島形。若水腫影波及到白質(zhì)，圖像表現(xiàn)為佛手狀，強(qiáng)化灶并無明顯液化壞死區(qū)，可與膠質(zhì)瘤相鑒別[13]。MRI Flair 大部分呈等或稍高信號；DWI 彌散不受限，病變區(qū)ADC 值明顯高于正常腦組織[14]。

脊髓血吸蟲病以脊髓下部最多見，可能與位于T11和L1水平之間的Batson靜脈叢與盆腔靜脈的吻合部位有關(guān)。脊髓型血吸蟲病的特征性MRI包括線狀中央病灶周圍有多個小結(jié)節(jié)，呈樹突狀；MRI顯示幾乎所有脊髓血吸蟲病病人均有炎性脊髓病[15]。

1.3 免疫學(xué)檢查 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病往往缺乏全身性疾病的臨床證據(jù)，40%～50%的病例能在尿液和/或糞便中檢測到寄生蟲卵；腦脊液及血清免疫學(xué)檢查結(jié)果陽性（敏感性在83%～88%）有參考價值，但是該檢查的特異性較低（范圍在38%～67%）[16]。

ELISA檢測可溶性卵抗原是診斷血吸蟲病有效方法，具有較高的敏感性和特異性[2]。腦脊液ELISA檢測可呈陽性，提示免疫球蛋白通過血腦屏障擴(kuò)散或局部合成抗體。間接血凝試驗(yàn)檢測顯示，腦脊液的陽性率低于血清[9]。間接血凝試驗(yàn)與ELISA 聯(lián)合應(yīng)用對活動性疾病具有較高的敏感性和特異性，敏感性為100%，特異性為92.9%[10]。

另外，脊髓型血吸蟲病腦脊液特異性IgE 水平高于血清IgE水平，為診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一[17]。

1.4 分子生物學(xué)檢測 包括血吸蟲在內(nèi)的各種寄生蟲DNA檢測，具有更高敏感性及特異性。歐洲神經(jīng)學(xué)會和歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)合會的指導(dǎo)方針建議，分子技術(shù)用于診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的腦脊液或活檢材料與顯微鏡檢查相比更靈敏[18]。RT-PCR 可有效評估日本血吸蟲病人糞便蟲卵含量，并且和顯微鏡檢查定性和定量對比檢查相符[19]。另外，應(yīng)用NPCR分析脊髓血吸蟲病病人腦脊液曼氏血吸蟲DNA，特異性為100%，敏感性為80%，陽性預(yù)測值為100%，準(zhǔn)確度為92%，有良好應(yīng)用前景[20]。

2 治療

2.1 藥物治療 目前，沒有針對血吸蟲的疫苗，吡喹酮幾乎是有效控制血吸蟲病的唯一藥物[21]。吡喹酮通過暴露抗原引起蠕蟲被膜破壞，從而受到宿主的免疫機(jī)制攻擊；還會消耗線蟲體內(nèi)谷胱甘肽的含量，破壞其鈣通道的功能[22]。吡喹酮對所有人類致病血吸蟲均有效，推薦療程：口服吡喹酮，50 mg/kg/d，每天分2次服用，共5天；治療后1個月，復(fù)查大便及尿液，評估療效，治愈率為80%；而腦血吸蟲病可能需要反復(fù)使用吡喹酮，這取決于癥狀和復(fù)查影像學(xué)結(jié)果[4，16]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病可通過口服吡喹酮成功治療，每日劑量在（40～60）mg/kg，每日分兩次口服，2～4周后可重復(fù)治療，以提高療效[10，23]。

吡喹酮僅對成蟲及成熟蟲卵有效，而對未成熟幼蟲無效[24]。蒿甲醚是一種抗瘧疾藥物，可以殺死3周內(nèi)未成熟的幼蟲，已被用于中國血吸蟲病的化學(xué)預(yù)防，羥氨喹是另一種對曼氏血吸蟲有效的殺血吸蟲藥物[25]。

糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)和肉芽腫的形成，防止組織破壞；還可減輕腦和小腦肉芽腫周圍的水腫，抑制炎癥并防止腦組織破壞。雖然，慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病的治療尚不規(guī)范，但吡喹酮聯(lián)合類固醇治療效果良好[12]。有學(xué)者認(rèn)為存在明顯神經(jīng)癥狀的病人需要輔助糖皮質(zhì)激素治療[2]。通常靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（15～20 mg/kg；最大劑量1 g）5～7 d，然后口服強(qiáng)的松2～6 周；還有一些報道口服強(qiáng)的松（1～1.5 mg/kg/d，連續(xù)3周）[24]。

2.2 手術(shù)治療 藥物治療不能有效控制癲癇、嚴(yán)重占位效應(yīng)、腦積水或確診需要手術(shù)治療[9，10，26]。腦血吸蟲病主要手術(shù)方式：非功能區(qū)病變?nèi)谐δ軈^(qū)部分切除，或部分切除減壓治療[27]。脊髓血吸蟲病手術(shù)方式：減壓性椎板切除術(shù)、病變大部分切除術(shù)、神經(jīng)根減壓術(shù)[28]。相比腦型血吸蟲病，脊髓型血吸蟲病的功能恢復(fù)并不那么理想，只有20%～30%的病人完全康復(fù)[12]。因此，康復(fù)、多學(xué)科護(hù)理團(tuán)隊、殘疾心理治療也很重要。

總之，腦型血吸蟲病和脊髓型血吸蟲病是血吸蟲感染的嚴(yán)重并發(fā)癥。早期診斷是必要的，以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)血吸蟲病的嚴(yán)重程度和由此造成的殘疾。盡管目前診斷以疫區(qū)生活史和影像學(xué)表現(xiàn)為主，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是PCR技術(shù)不斷革新，具有更好的特異性和敏感性，有很好的應(yīng)用前景。當(dāng)然，確診仍依賴于活檢發(fā)現(xiàn)蟲卵肉芽腫[3]。盡管對吡喹酮的耐藥性尚未見報道，但是療效下降的報道越來越多，這預(yù)示著選擇耐藥基因變異[29]。今后，需要探索更多的藥物及治療方式。