灼口綜合征治療方法的研究進(jìn)展

代曉彤 盧恕來

灼口綜合征(burning mouth syndrome，BMS)是一種慢性黏膜疼痛性疾病，以燒灼樣疼痛為主要特征，主要發(fā)生在舌部，也可以發(fā)生在唇、腭、頰等部位，但黏膜表面并無明顯損害。本病女性多見，特別是更年期及絕經(jīng)后的婦女，患者常伴有口干不適和味覺改變等癥狀。引起B(yǎng)MS 的病因有很多種，包括局部刺激因素、內(nèi)分泌失調(diào)、精神心理因素、全身因素及神經(jīng)性因素等。臨床上可將其分為原發(fā)性BMS 和繼發(fā)性BMS 兩類[1]，前者通常病因不明，而后者往往有明確的局部或全身因素(口腔感染、過敏、念珠菌病、自身免疫性疾病、營養(yǎng)缺乏、糖尿病等)。繼發(fā)性BMS 可通過處理病因進(jìn)行治療，而原發(fā)性BMS 因?qū)ζ浒l(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致其治療面臨許多挑戰(zhàn)。因此，本文就近年來BMS 治療方法的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1.藥物治療

1.1 氯硝西泮 BMS 是一種公認(rèn)的心身疾病，患者常伴有明顯的焦慮和抑郁情緒。氯硝西泮是一種抗焦慮、抗抑郁藥物，屬于苯二氮卓類藥物的一種。臨床上將氯硝西泮用于治療BMS，是因?yàn)樗鼘?duì)γ-氨基丁酸(GABA)A 受體的影響。研究表明，舌神經(jīng)纖維上存在GABA(A)受體，它們的激活改變了這些纖維的機(jī)械敏感性，同時(shí)，口腔黏膜局部應(yīng)用苯二氮卓類藥物可能通過局部作用于外周GABA(A)受體來減輕BMS 患者的疼痛。氯硝西泮已被證實(shí)比其他苯二氮卓類藥物更有效地控制BMS癥狀，可能是因?yàn)槁认跷縻陌胨テ诟L，且能夠減輕戒斷反應(yīng)[2]。

已有證據(jù)表明，無論局部還是全身應(yīng)用氯硝西泮，都可以有效緩解BMS 的疼痛癥狀。有學(xué)者[3]將66例BMS 患者隨機(jī)分為兩組，分別給予氯硝西泮和安慰劑，囑患者晨起出現(xiàn)不適時(shí)將0.5mg 氯硝西泮藥片或安慰劑放在口中溶解，不吞咽，3分鐘后吐出唾液，再次出現(xiàn)癥狀時(shí)重復(fù)此過程，每天不超過4 次，比較兩組患者在治療1 個(gè)月和6 個(gè)月后的疼痛程度，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用氯硝西泮可緩解患者的疼痛程度，但是并不能徹底治愈BMS。也有學(xué)者通過全身應(yīng)用氯硝西泮[4](空腹口服氯硝西泮，0.5mg/ 次，1 次/ 天，持續(xù)9 周)，發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用氯硝西泮也可以減輕患者的疼痛癥狀，但不同的劑量和治療時(shí)間對(duì)患者產(chǎn)生的影響也不同。

有研究表明，大劑量、長期使用氯硝西泮，會(huì)產(chǎn)生困倦、鎮(zhèn)靜等副作用，較少見的副作用包括皮疹、蕁麻疹、出汗、面部和踝關(guān)節(jié)水腫、瘙癢、多形性紅斑等，也有全身應(yīng)用氯硝西泮致發(fā)熱的罕見報(bào)道[5]。Nicole S Culhane[6]的一位焦慮癥患者口服氯硝西泮4 周后，舌尖、牙齦及口腔黏膜出現(xiàn)持續(xù)的燒灼感，隨藥物劑量減少而減輕，停藥后癥狀消退，這是臨床上罕見的由氯硝西泮引起B(yǎng)MS 的報(bào)道，其具體機(jī)制尚不清楚，由此可見BMS 的復(fù)雜性。為了增加臨床上用藥的安全性，建議短期、小劑量使用氯硝西泮，尤其是對(duì)苯二氮卓類藥物副作用敏感性較年輕人增加的老年人，臨床用藥時(shí)應(yīng)盡量避免長期、大劑量使用。

氯硝西泮可以作為治療BMS 的首選藥物，但其治療效果是否受給藥方式、劑量、頻率和治療時(shí)間的影響，以及如何避免用藥后的不良反應(yīng)，還需要進(jìn)一步深入研究。

1.2 α-硫辛酸 α-硫辛酸(ALA)是一種天然存在的強(qiáng)抗氧化劑，在人體內(nèi)自然產(chǎn)生，是一種神經(jīng)保護(hù)藥物。作為抗氧化劑，ALA 可直接終止自由基，螯合過渡金屬離子，增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和維生素C 的含量，可改善與糖尿病相關(guān)的血糖控制和多發(fā)性神經(jīng)病，因此，已用于糖尿病性神經(jīng)病變的治療。

BMS 具有神經(jīng)病的特征，可能與壓力環(huán)境下釋放的有毒自由基的產(chǎn)生有關(guān)，F(xiàn)emiano 等[7]將ALA 應(yīng)用于BMS 觀察其有效性，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，使用ALA 治療后BMS 癥狀有顯著改善，同時(shí)也支持BMS 是一種神經(jīng)性疾病。然而，也有學(xué)者通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ALA 與安慰劑在治療灼口綜合征中均有療效，兩者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。這種現(xiàn)象可能是因?yàn)榛颊叩囊钟羟榫w、長期以來的病情變化以及安慰劑效應(yīng)等使得ALA 對(duì)BMS 癥狀改善不明顯。因此，ALA 治療BMS 是否有效變得撲朔迷離。目前國外對(duì)ALA 的研究較多，國內(nèi)的報(bào)道則較少。近些年，國內(nèi)有學(xué)者將ALA 與常規(guī)維生素(谷維素、維生素B2、維生素E)治療BMS 進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ALA 能減輕BMS 患者的疼痛癥狀，其效果比常規(guī)維生素好[9]。但ALA 治療BMS 的機(jī)制以及有效性并不明確，還需要國內(nèi)外學(xué)者加大樣本量，進(jìn)行深入研究。

1.3 治療神經(jīng)病理性疼痛藥物 神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是臨床常見的慢性疼痛，目前治療NP 的藥物有三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRIs)、選擇性5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)、抗驚厥藥物等。TCAs 是治療NP 的一線藥物，應(yīng)用較多的有阿米替林、去甲替林，可用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、腦卒中后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛等，且其鎮(zhèn)痛作用并不依賴其抗抑郁作用[10]。國外有學(xué)者將阿米替林和氯硝西泮治療BMS 效果進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)二者均能減輕BMS 患者的疼痛，且阿米替林較氯硝西泮效果好些，但是用藥3 個(gè)月后，氯硝西泮組患者出現(xiàn)了乏力、口干等不良反應(yīng)，在法國由于氯硝西泮的副作用(濫用和戒斷綜合征)，逐漸用阿米替林代替氯硝西泮治療BMS[11]。由于老年人對(duì)藥物的敏感性較年輕人增加，相同劑量阿米替林的副作用在老年患者中比年輕患者中更嚴(yán)重，有研究表明，低劑量阿米替林對(duì)老年BMS 患者耐受且有效，所以成年患者推薦使用阿米替林10～40mg/ 天，老年患者則需要更低的劑量[12]。因此，TCAs 治療BMS 的長期安全性和有效性有待進(jìn)一步研究。

度洛西汀屬于SSNRIs，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Yeon-Dong Kim[13]報(bào)道了1例患有BMS 病史2 年的患者，常規(guī)治療無效，成功接受了度洛西汀治療。目前，尚無充分證據(jù)證明度洛西汀治療BMS的有效性，建議將其作為一種替代療法?？贵@厥藥物——加巴噴丁和普瑞巴林也可用于治療BMS。有學(xué)者[14]將加巴噴丁和谷-核-E 聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性BMS，效果顯著，未見明顯不良反應(yīng)。Mikiko Ito[15]等報(bào)道了5例對(duì)度洛西汀無效或因不良反應(yīng)而停藥的患者，經(jīng)普瑞巴林治療半個(gè)月后疼痛消失，該藥并未引起任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此兩項(xiàng)研究由于樣本量小，療程短，并不能提供充分的證據(jù)證明抗驚厥藥治療BMS 的有效性，需要大量臨床應(yīng)用研究，其治療BMS 的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

1.4 其他 目前，氯硝西泮可以作為治療BMS的一線用藥，常與ALA、加巴噴丁和去甲替林聯(lián)合用藥，同時(shí)，一些神經(jīng)性藥物和ALA 聯(lián)合應(yīng)用也可以改善BMS 患者的口腔癥狀。有些BMS 患者存在B 族維生素缺乏的情況，王萬春[16]等人發(fā)現(xiàn)，維生素B1、B12肌肉注射治療亦可以減輕BMS 患者的疼痛癥狀，且采用局部給藥途徑，效果較傳統(tǒng)的全身途徑好，起效快，副作用亦少，因此在臨床上廣為使用。除此之外，一些天然植物在治療BMS中也會(huì)發(fā)揮作用，如辣椒素、洋甘菊等。Valenzuela等[17]通過一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用2%洋甘菊外用治療BMS 有效，但效果與安慰劑相似，兩者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，植物治療劑在治療BMS中是否有效，國內(nèi)外學(xué)者尚未達(dá)成共識(shí)。

針對(duì)BMS 患者的疼痛癥狀，還有學(xué)者提出應(yīng)用局部麻醉劑(如布比卡因)可以緩解疼痛，但對(duì)口干、味覺異常等癥狀并沒有明顯的改變[18]。茴三硫是一種促涎劑，有學(xué)者[19]提出茴三硫聯(lián)合谷維素、維生素B2、維生素E 能緩解BMS 患者的口干癥狀，但因樣本量有限，且臨床研究較少，仍需進(jìn)一步論證。由于BMS 更常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的婦女，性激素失調(diào)被認(rèn)為是一個(gè)重要的致病因素，因此激素替代療法可能對(duì)BMS 有療效，但因其不良反應(yīng)較重，使其不能作為BMS 的一線治療方法[20]。

2.心理治療

BMS 是一種心身疾病，心理社會(huì)事件經(jīng)常引發(fā)或加劇癥狀，使患者傾向于焦慮和抑郁。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式逐步向生物-心理-社會(huì)模式轉(zhuǎn)化，口腔疾病的治療也要滿足患者的生理和心理需要。除了心理藥物治療外，一些心理干預(yù)方法對(duì)BMS 也有較好的治療效果，比如教育性心理干預(yù)、音樂療法、自我效能干預(yù)和放松療法等。認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)是一種用于治療抑郁、焦慮以及身體癥狀的心理療法[21]。大量研究證實(shí)CBT 單獨(dú)或與其他治療方法(如口腔內(nèi)矯治器、壓力管理或生物反饋)聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)絕大多數(shù)口腔面部疼痛病例都有效[22]。

近些年來，CBT 被廣泛應(yīng)用于治療口腔疾病，包括顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、牙科焦慮癥以及非典型性牙痛等。Komiyama 等[23]通過比較治療前和治療6 個(gè)月后，24 名女性BMS 患者及相同數(shù)量的健康女性的焦慮程度及CBT 療效，發(fā)現(xiàn)CBT 降低了BMS 患者的疼痛強(qiáng)度和焦慮程度。因此，CBT 在治療BMS 中有療效，但因目前尚缺乏足夠的臨床研究，其具體治療效果還有待商榷，臨床上常將其和藥物治療等方法聯(lián)合應(yīng)用。

3.低能量激光治療

近年來，激光治療在口腔中的應(yīng)用不斷增多，是國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。低能量激光如He-Ne激光、Diode 激光在治療口腔扁平苔蘚、BMS 等口腔黏膜病中均有報(bào)道。作為一種生物調(diào)節(jié)療法，低能量激光治療(low level laser therapy，LLLT)可以促進(jìn)組織修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，且其副作用小，安全有效，被廣泛應(yīng)用于口腔疾病中。

唐永平等[24]將52例BMS 患者隨機(jī)分為低能量激光治療組和藥物治療組，比較兩組治療前后疼痛的變化，發(fā)現(xiàn)LLLT 可以減輕BMS 患者的疼痛程度。?krinjar Ivana 等[25]學(xué)者通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BMS 患者經(jīng)過LLLT 治療后，口腔內(nèi)燒灼感有所緩解。還有學(xué)者通過對(duì)20例BMS 患者進(jìn)行隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LLLT 能有效減輕BMS 患者的疼痛，并對(duì)這些患者的心理狀態(tài)產(chǎn)生積極影響[26]。Bardellini[27]等將85 名BMS 患者隨機(jī)分為兩組，分別采取LLLT 和安慰性光照射治療，比較兩組患者治療前后的疼痛程度和生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)LLLT 可緩解BMS 患者的疼痛癥狀并改善患者的生活質(zhì)量。Barbosa 等[28]將LLLT 與ALA治療灼口綜合征進(jìn)行了比較，對(duì)患者進(jìn)行癥狀評(píng)估，并測量BMS 患者治療前后靜息狀態(tài)下的唾液流量和TNF-α 水平，發(fā)現(xiàn)LLLT 和ALA 均是減少口腔灼燒癥狀的有效療法，且LLLT 比ALA 更有效。由此可見，LLLT 對(duì)BMS 較傳統(tǒng)的藥物治療有優(yōu)勢(shì)，且副作用較少，是一種安全有效、無創(chuàng)無害的新型治療方法。

目前，LLLT 在治療BMS 中主要是和其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)使用激光治療BMS 沒有聯(lián)合使用效果明顯，且不同波長、照射頻率的激光治療對(duì)BMS 可能效果不一。也有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，LLLT 與安慰劑之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均能改善患者的疼痛癥狀，但對(duì)生活質(zhì)量的改善并不明顯[29]。因此，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)低能量激光治療BMS 尚有爭議，其最佳治療參數(shù)(如功率、波長、能量密度、曝光時(shí)間等)和最佳診治方案(如照射頻率、療程等)并未達(dá)到統(tǒng)一，仍需進(jìn)一步深入研究。

4.中醫(yī)治療

中醫(yī)是我國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)療法，歷史悠久，在臨床上應(yīng)用范圍非常廣泛。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀和辨證論治，“天人合一”，而人體的臟腑系統(tǒng)也是辯證統(tǒng)一的整體，因此，BMS 的辯證治療是臨床治療的重要內(nèi)容。

唐英超等[30]將BMS 辨證分為4 型：氣滯血瘀型、腎陰不足型、肝郁脾虛型、脾陽氣虛型，針對(duì)不同的類型采用不同的治療方法。中醫(yī)認(rèn)為，BMS 屬于“舌痛癥”的范圍，舌應(yīng)五臟，責(zé)之于心脾，并與肝腎相關(guān)，可分為心火亢盛證、肝膽火盛證、脾虛失養(yǎng)證、腎陰虛證等4 種證型[31]。宋攀等[32]從方證對(duì)應(yīng)、疾病譜考察、體質(zhì)鑒別三個(gè)方面，對(duì)應(yīng)使用溫膽湯、甘草瀉心湯、溫經(jīng)湯方證治療BMS，效果良好且使用安全。加減方是在基礎(chǔ)方藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的具體情況適當(dāng)加上或減少幾味藥來辨證施治的方法。曹瑞雪[33]將翹荷湯合化肝煎加減，從心、脾、肝、腎論治，從而減輕BMS 患者癥狀。這些針對(duì)不同體質(zhì)、不同類別的患者所設(shè)置的“個(gè)性化”治療方案，為BMS 的治療提供了新思路。

針灸是一種古老的治療方法，其具體機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者通過熱成像方法證實(shí)了針灸的血管調(diào)節(jié)作用，從而影響口腔微循環(huán)，且這種作用不僅停留在皮膚層面，也在更深的區(qū)域，而微循環(huán)機(jī)制參與疼痛的產(chǎn)生，由此提出假設(shè)，針灸可能會(huì)減輕BMS 患者的疼痛[34]，但針灸治療BMS 的有效性仍然缺乏證據(jù)。耳穴療法是傳統(tǒng)針灸的輔助療法之一，通過刺激耳朵上的穴位，影響與穴位相關(guān)的大體器官，對(duì)各種類型的疼痛、心身疾病、焦慮等有很好的療效[35]。Faraína[36]將針灸和耳穴療法聯(lián)合應(yīng)用于BMS 患者，有效降低了患者的燒灼感，提高生活質(zhì)量，但這兩種方法只能改善患者的疼痛，并不能刺激唾液的產(chǎn)生。無論是針灸治療還是耳穴治療，都能改善BMS 患者的疼痛癥狀，但由于臨床異質(zhì)性和方法學(xué)缺陷，證明其可以降低慢性疼痛的證據(jù)仍然有限，且耳穴療法難以準(zhǔn)確定位。

中醫(yī)治療BMS 效果顯著，中西醫(yī)結(jié)合治療效果更佳。有學(xué)者將耳穴貼敷法用于心火熾盛型BMS患者，有效緩解了患者的疼痛癥狀，且與傳統(tǒng)的維生素療法聯(lián)合應(yīng)用長期安全有效[37]。中醫(yī)理論認(rèn)為，BMS 病機(jī)為氣血瘀滯、經(jīng)絡(luò)受阻，張招娣等[38]通過對(duì)60例BMS 患者行舌底刺絡(luò)放血，針刺“金津穴”和“玉液穴”，有效改善其口腔黏膜的灼痛癥狀。血府逐淤湯具有活血補(bǔ)氣、祛瘀通脈之效，張霞霞[39]用血府逐瘀湯輔助谷-核-E 療法治療BMS，可減輕疼痛，緩解癥狀，同時(shí)降低血清中IL-6、TNF-α 水平，提高神經(jīng)防御與修復(fù)功能。除此之外，中藥含漱也可以改善BMS 患者的灼痛、口干等癥狀。

綜上，中醫(yī)治療BMS 不僅可以改善BMS 患者的疼痛癥狀，對(duì)口干、麻木、焦慮、失眠等癥狀都有很好的改善，療效較好且使用安全。

5.小結(jié)

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的壓力與日俱增，使BMS 的發(fā)病率日益增多且愈發(fā)年輕化。BMS 是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的疾病，患者常伴有口腔黏膜燒灼感、口干、味覺障礙等，且疼痛通常在白天減輕，因飲食而減輕，因說話而加重，給患者帶來較大痛苦，嚴(yán)重影響患者的生活。目前針對(duì)BMS 的治療可以分為藥物治療、心理治療、激光治療、中醫(yī)治療及多種方法聯(lián)合治療，但都不能治愈BMS。激光治療是近些年國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)，但存在很多爭議，需要加大樣本量做進(jìn)一步深入研究。因此，無論是BMS 的病因還是治療方法，都需要國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，形成全面系統(tǒng)的治療方案，從而減輕患者的痛苦。