超聲診斷甲狀腺乳頭狀癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的研究進展

陳雨桐，王 燕

1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200233；

2. 上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233

2020年，甲狀腺癌的發(fā)病率占所有癌癥發(fā)病率的3%［1］。近30年來，甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐漸升高，其中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）的發(fā)病率升高最為顯著［1］。常規(guī)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)20%～50%的PTC患者伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2-6］。術(shù)前超聲評估甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于制訂臨床方案具有重要的意義。然而，文獻［7］報道，超聲診斷術(shù)前PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為63%，特異度為93%，且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確度往往低于側(cè)頸部。隨著超聲及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，為了進一步提高超聲對頸部淋巴結(jié)的診斷效能，許多研究者從各個方面對此進行了相關(guān)研究［8-10］。本文將介紹目前超聲在診斷PTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的應(yīng)用進展。

1 常規(guī)超聲檢查

常規(guī)超聲檢查是診斷PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首要手段。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南［11］強烈推薦，對于所有準(zhǔn)備行甲狀腺手術(shù)的患者進行頸部淋巴結(jié)超聲檢查。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在常規(guī)超聲掃查中的特征已得到較為充分的研究和證實。頸部的良性淋巴結(jié)多表現(xiàn)為梭形或卵圓形低回聲區(qū)，中心可見稍高回聲的淋巴門結(jié)構(gòu)，可見血管自淋巴門進入淋巴結(jié)內(nèi)［12］。PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的主要超聲特征為淋巴結(jié)增大、鈣化、囊性變、高回聲、圓形、淋巴門消失和邊緣型血流［11］。文獻［13］報道淋巴結(jié)內(nèi)囊性變、鈣化、高回聲、邊緣型血流和形態(tài)飽滿的靈敏度分別為45.8%、43.0%、68.7%、75.1%和65.4%，而特異度分別為95.8%、100.0%、77.4%、78.5%和59.9%。腫瘤轉(zhuǎn)移的浸潤首先發(fā)生在淋巴結(jié)的外層皮質(zhì)，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)形態(tài)的改變；通常最先發(fā)生的超聲表現(xiàn)為淋巴門結(jié)構(gòu)消失［12］；淋巴結(jié)外層皮質(zhì)的浸潤使淋巴結(jié)的形態(tài)變得飽滿［8，14］。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)存在甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的浸潤，其中濾泡上皮與濾泡腔內(nèi)的膠體形成聲阻抗差較大的聲界面，超聲表現(xiàn)為高回聲區(qū)［15］。囊性變被認(rèn)為是廣泛液化或膠體生成的結(jié)果［16］。PTC的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鈣化多表現(xiàn)為位于邊緣的點狀強回聲，這被認(rèn)為是代表著沙礫體的形成［14，17］。此外，淋巴結(jié)內(nèi)的血流信號混亂，失去淋巴門結(jié)構(gòu)特征的血流也是提示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的特征之一［14，17-18］。

淋巴結(jié)的位置也是輔助鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段之一。PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多發(fā)生在頸中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)）［3，19］，但由于頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位置較深、體積較小以及受到氣管內(nèi)氣體干擾，超聲的診斷效能通常低于側(cè)頸區(qū)［15］。側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)，Ⅱ區(qū)次之［19］，但Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)較易因口腔內(nèi)炎癥發(fā)生反應(yīng)性淋巴結(jié)腫大，需仔細(xì)進行鑒別。Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少發(fā)生，多發(fā)生在頸部有廣泛轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況下［19］。

2 超聲彈性成像

超聲彈性成像是一種對組織硬度檢測的成像技術(shù)，根據(jù)組織軟硬度變化輔助鑒別病變組織與正常組織。超聲彈性成像主要可分為應(yīng)變力成像以及剪切波成像（shear wave imaging，SWI），前者又可分為應(yīng)變彈性成像和聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse，ARFI）成像［20］。近年來，有不少研究［21-26］利用不同彈性成像技術(shù)鑒別診斷PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2007年，有研究［21］通過計算淋巴結(jié)與淋巴結(jié)周圍肌肉組織的應(yīng)變力彈性比值診斷PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究認(rèn)為比值大于1.5，則提示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。2008年，Alam等［22］運用了實時組織彈性成像鑒別頸部淋巴結(jié)良惡性，研究顯示彈性成像靈敏度為83%，特異度為100%，準(zhǔn)確度為89%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.873，聯(lián)合B型超聲及彈性成像評估顯示靈敏度為92%，特異度為94%，準(zhǔn)確度為93%，AUC為0.970。此后，許多文獻［23-24］報道了ARFI成像在頸部淋巴結(jié)良惡性鑒別中的經(jīng)驗。Meng等［23］提出，惡性淋巴結(jié)的聲觸診組織量化技術(shù)（virtual touch quantification，VTQ）高于良性淋巴結(jié)，其截斷值為2.595 m/s，此時靈敏度為82.9%，特異度為93.1%，AUC為0.906。Fujiwara等［24］則提出，剪切波速度（shear wave velocity，SWV）＞1.9 m/s可提示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，具有95.0%的特異度，81.8%的靈敏度和88.0%的總體準(zhǔn)確度，AUC為0.923。

Jung等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均楊氏模量（Emean）、最小楊氏模量（Emin）、最大楊氏模量（Emax）和淋巴結(jié)與周圍肌肉組織的楊氏模量比值（Emean-m）均顯著高于良性淋巴結(jié)，截斷值分別為29 kPa、24 kPa、57 kPa和1.676，聯(lián)合利用Emean（AUC為0.811）或Emin（AUC為0.812）和二維超聲預(yù)測頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的效能，高于單獨運用二維超聲（AUC為0.738），且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量占切除淋巴結(jié)的比例及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小與彈性指數(shù)顯著相關(guān)。Kim等［9］同樣在研究中得出了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有更高的Emean、Emin、Emax，以及更低的楊氏模量標(biāo)準(zhǔn)差（ESD）。Chang等［26］在體外環(huán)境中對PTC患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)標(biāo)本進行SWE評估，證實了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的Emax更高，且ESD更低。

各項研究［9，25-26］都證實了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)表現(xiàn)出比良性淋巴結(jié)更高的硬度，且具有較好的診斷效能。但是，目前的研究［9，25-26］在評估淋巴結(jié)良惡性的截斷值上無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此在臨床操作中，彈性成像僅能結(jié)合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，作為輔助常規(guī)超聲進行診斷的手段之一。

3 超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）

CEUS通過淋巴結(jié)血流灌注特征鑒別其良惡性。Slaisova等［27］提出CEUS對于頸部的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、淋巴瘤等良惡性鑒別具有輔助作用。有文獻［28-31］指出，CEUS同樣具備診斷PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值，且CEUS的診斷效能可優(yōu)于常規(guī)超聲檢查。研究［28-29］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的CEUS特征包括不均勻灌注、灌注缺損、向心/混合性灌注、高增強及環(huán)形增強。Luo等［30］在定量CEUS的研究中提出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的峰值減半時間（DT/2）更長，AUC更大。Jiang等［31］則發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的峰值強度（peak intensity，PI）更高，同時，聯(lián)合彈性成像及CEUS可以使AUC提高至0.936，顯著高于單獨運用CEUS。然而由于臨床需要進行超聲評估的淋巴結(jié)通常體積較小，且難以鑒別淋巴結(jié)內(nèi)的小轉(zhuǎn)移灶，目前CEUS尚未成為甲狀腺癌術(shù)前淋巴結(jié)評估的常用手段。

經(jīng)淋巴管CEUS（lymphatic CEUS，LCEUS）是淋巴管顯影、追蹤前哨淋巴結(jié)的CEUS技術(shù)，多被用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)的探測與鑒別研究［32-33］。最近，也有學(xué)者［10，34-35］通過LCEUS對PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷進行了研究。在術(shù)前超聲檢查中，對腫瘤病灶周圍的甲狀腺實質(zhì)注射造影劑，觀察甲狀腺周圍淋巴管和淋巴結(jié)的顯影特征，從而輔助診斷淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況［10］。Wei等［10］研究發(fā)現(xiàn)，由于轉(zhuǎn)移灶對于淋巴結(jié)內(nèi)正常結(jié)構(gòu)的破壞，LCEUS下轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可表現(xiàn)為灌注缺損和“亮環(huán)征”（目標(biāo)橫切面中與淋巴結(jié)邊緣竇相匹配的囊下高灌注區(qū)域）的缺失，與常規(guī)經(jīng)靜脈CEUS（intravenous CEUS，IVCEUS）聯(lián)合具有更好的診斷效果（AUC=0.863）。張艷等［34］在研究中也證實了LCEUS可有效診斷甲狀腺癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，正常淋巴結(jié)表現(xiàn)為均勻高增強，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)表現(xiàn)為不均勻增強及無增強。Liu等［35］建立了以常規(guī)超聲和LCEUS特征為基礎(chǔ)的評分系統(tǒng)，AUC可達到0.98，頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度也與評分呈正相關(guān)。但是目前關(guān)于LCEUS的研究十分有限，其效能仍有待進一步驗證。且由于超聲切面的局限性，難以全面、同步顯示頸部淋巴結(jié)的引流情況［34］，對于淋巴結(jié)的準(zhǔn)確定位仍有待進一步研究。

4 影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)

影像組學(xué)是指通過定量提取高通量特征，提取醫(yī)學(xué)影像中人眼無法識別的可挖掘信息，多被用于計算機體層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)中，主要運用于疾病診斷和預(yù)后預(yù)測［36］。有文獻［37］報道了基于紋理特征的影像組學(xué)在輔助診斷甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用。Abbasian Ardakani等［37］研究對170個轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和170個良性淋巴結(jié)進行超聲成像，提取影像學(xué)特征和紋理特征，從而分析兩組間的差異。超聲影像學(xué)特征包括回聲、邊緣、形態(tài)和微鈣化。研究應(yīng)用了小波變換提取紋理特征，使用支持向量機（support vector machine，SVM）分類器對淋巴結(jié)進行分類。在訓(xùn)練集和驗證集數(shù)據(jù)中，影像學(xué)特征和紋理特征的組合表現(xiàn)出了最佳性能。深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展給影像組學(xué)的研究帶來了新的方向，利用這種技術(shù)自動化提取醫(yī)學(xué)影像圖像中的特征，減少了人工在提取圖像特征中可能帶來的偏倚，使得結(jié)果更加準(zhǔn)確。Lee等［38］開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的超聲診斷系統(tǒng)，用于甲狀腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的定位和鑒別。研究共納入了804例患者共計812個淋巴結(jié)，分為訓(xùn)練集（263個良性淋巴結(jié)和286個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）、驗證集（30個良性淋巴結(jié)和33個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）和測試集（100個良性淋巴結(jié)和100個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）。利用VGG模型，開發(fā)了計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）系統(tǒng)來定位和鑒別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，然后在測試集中評估該CAD系統(tǒng)的診斷性能，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為83.0%、89.0%和77.0%，表現(xiàn)出了較高的靈敏度和較低的特異度，提示該CAD系統(tǒng)更適合作為一種篩查工具，并且其結(jié)果需要臨床醫(yī)師的檢驗。Liu等［39］及Li等［40］也證實了超聲影像組學(xué)特征在預(yù)測PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值。Jiang等［41］則運用甲狀腺病灶的剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）和常規(guī)超聲的組學(xué)特征建立了Rad評分，并在此評分上加入臨床危險因素，開發(fā)并證實了基于SWE組學(xué)特征的列線圖（nomogram）在術(shù)前預(yù)測PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能。Yu等［42］在多中心、多機器、多操作者場景下研究了超聲影像組學(xué)的診斷價值，基于甲狀腺病變的超聲圖像，建立并比較了臨床統(tǒng)計模型、傳統(tǒng)影像組學(xué)模型、非遷移學(xué)習(xí)模型和遷移學(xué)習(xí)組學(xué)（transfer learning radiomics，TLR）模型等4個模型，以預(yù)測PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，其中TLR模型在主要和外部隊列中表現(xiàn)出最高的靈敏度和特異度，這進一步證實了超聲影像組學(xué)在PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價值。

綜上所述，除了常規(guī)超聲檢查外，超聲彈性成像、CEUS、影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)等技術(shù)在診斷甲狀腺癌的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的應(yīng)用中具有一定的作用，可以為甲狀腺癌患者的治療計劃提供更多信息。但是許多技術(shù)還未廣泛運用到臨床實踐中，我們期待未來會有更多的研究，融合各項技術(shù)的優(yōu)點，為超聲診斷甲狀腺癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)帶來更大的臨床價值。