腦氧代謝的磁共振成像研究及進展

符芳雄，陳旺生

正常人腦的重量僅占全身總量的2%，但耗氧量占全身的20%[1]，腦氧代謝率(cerebral metabolism rate of oxygen，CMRO2)是反映人腦功能代謝的一個重要參考指標，也是研究人腦正常生理功能及疾病狀態(tài)的重要參數(shù)[2]，尤其在缺血性腦血管病方面，對于研究缺血性腦梗死的發(fā)生發(fā)展、中風危險的預(yù)測及各種內(nèi)、外科治療效果的判定均有重要意義。

人腦能量平衡的生理參數(shù)包括腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、氧攝取分數(shù)(oxygen extraction fraction，OEF)和腦氧代謝率[1]；三者具有以下關(guān)系：CMRO2=OEF×CBF×Ca/CBF×(Ya-Yv)×Ca,Ya是動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，Ya)，可以通過脈搏血氧儀測量，通常取98%；Yv為靜脈血樣飽和度(venous oxygen saturation，Yv)，Ca是單位血液體積中氧分子數(shù)，通常取常數(shù)833.7μmolO2/100mL[3]。因此，測量CMRO2的關(guān)鍵參數(shù)是CBF、OEF和Yv。

目前，定量測量CMRO2的金標準主要是正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)。傳統(tǒng)的方法通過單次吸入15O標記的CO、靜脈注射15O標記的H2O以及單次吸入15O標記的O2分別用于測量腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、CBF、OEF和最終的CMRO2計算[4]，該方法的復(fù)雜性、較為耗時以及為了穩(wěn)定成像導(dǎo)致的高劑量輻射限制了其臨床適用性。也有學(xué)者采用單次大劑量吸入15O2來測定再循環(huán)的H2O和O2,通過動態(tài)時間-活動曲線擬合同時得到CBF、CBV和OEF值，進一步估計CMRO2值[5]，但結(jié)果顯示CBF和CMRO2等多個參數(shù)的估計不具有重復(fù)性，缺乏可預(yù)測性，會導(dǎo)致難以避免的統(tǒng)計誤差。

近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIRS)技術(shù)利用氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白和水對不同波長的近紅外光的光吸收率的不同來估計氧合蛋白和脫氧血紅蛋白的濃度，從而得出相對血氧飽和度[6]。NIRS技術(shù)具有低成本和床邊檢查的優(yōu)勢，但空間分辨力較低，且需要對動靜脈腦血容量進行估計，因此無法絕對定量CMRO2。

近些年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了較多無創(chuàng)的腦氧代謝磁共振成像技術(shù),根據(jù)其原理，大體上分為三類，第一類為血氧水平依賴(bold oxygen level depend，BOLD)技術(shù)，基于血液中脫氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白比例變化，以及脫氧血紅蛋白的強順磁性和氧合血紅蛋白抗磁性造成局部磁場不均勻的原理，利用磁場不均勻性對橫向弛豫速率的影響，在假設(shè)Ya為常數(shù)的前提下，得到Y(jié)v，再通過菲克原理來定量腦氧代謝的主要參數(shù)；第二類為T2弛豫自旋標記成像(T2relaxation under spin tagging，TRUST)技術(shù)，通過測量上矢狀竇中純血的T2弛豫時間來得到Y(jié)v，再通過菲克原理來進行腦氧代謝主要參數(shù)的定量；第三類為基于靜脈血的磁敏感值測量Yv的相位技術(shù)。本文對這些技術(shù)的基本原理及研究進展進行綜述。

基于BOLD的方法

1990年美國貝爾實驗室的Ogawa等[7]提出BOLD效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)血液中氧合血紅蛋白具有抗磁性，其磁性與周圍組織難以區(qū)分，而脫氧血紅蛋白具有強的順磁性，可以造成局部磁場的不均勻，引起血管內(nèi)外T2WI、T2*WI信號的減低。傳統(tǒng)的血氧水平依賴技術(shù)根據(jù)雙室模型，假設(shè)血管外的腦組織具有均一性，而血管中脫氧血紅蛋白的強順磁性會造成其與周圍腦組織的局部磁場的改變，引起T2WI、T2*WI信號減低，利用高場強磁共振梯度回波序列來檢測這種變化，再根據(jù)Yablonskiy等[8]提出的數(shù)學(xué)模型計算OEF。具體公式可以簡化如下：

R2＇=λ·γ·4/3·△χ0·Hct·(1-Yv)·B0

(1)

R2＇=R2*-1/T2

(2)

R2*=1/T2*

(3)

OEF=1-Yv/Ya

(4)

λ為靜脈血容量百分比，γ為核旋磁比，Hct為紅細胞比容，△χ0為動靜脈血的磁敏感的差值，Yv為靜脈血氧飽和度，Bo為主磁場的強度。R2*為橫向弛豫率，R2＇為局部磁場不均勻?qū)M向弛豫速率的貢獻。所以，在已知R2＇的值時，可以計算出Yv，當動脈血飽和度取100%時，OEF=1-Yv。再結(jié)合CBF，可以計算出CMRO2。

早期多采用梯度自旋回波序列(gradient echo sampling of spin echo，GESSE)在一次掃描中同時獲得T2WI和T2*WI值，再根據(jù)二室模型計算出OEF。結(jié)合灌注成像測得的CBF，根據(jù)菲克原理，可以計算出CMRO2值。但GESSE序列掃描時間較長，容易出現(xiàn)運動偽影，并且覆蓋的感興趣區(qū)域小，限制了其臨床應(yīng)用性。Fernndez-Seara等[9]提出了非對稱自旋回波(asymmetric spin echo,ASE)多次平面回波成像序列的采集方法，解決了掃描時間長的問題，提高了信噪比，且無需測量R2值，克服了T2弛豫對信號的影響。

上述方法均需要吸入特殊的氣體(通常是CO2或O2)，而Liu等[10]提出一種非侵入、無需特殊氣體的BOLD技術(shù)來測量基線和視覺刺激狀態(tài)下的絕對CMRO2，發(fā)現(xiàn)用速度選擇性激發(fā)和動脈調(diào)零(velocity-selective excitation and arterial nulling,VSEAN)技術(shù)測得的OEF值與以前的文獻報道用PET測得的值相似，而對響應(yīng)視覺刺激的CMRO2的動態(tài)變化的估計與傳統(tǒng)的基于特殊氣體刺激的動態(tài)變化的估計也具有較好的一致性，這些結(jié)果說明無氣體刺激的方法用于定量生理狀態(tài)下CMRO2具有一定潛力。

雙室模型將血管外腦組織視為均一性，忽略了腦脊液和水分子擴散運動的影響。隨后又提出了多室模型(quantitative BOLD，qBOLD)。多室模型考慮到了不同腦組織成分如腦灰白質(zhì)、腦脊液以及血液弛豫特點的不同，但需要多個參數(shù)進行擬合，存在較多不確定性，產(chǎn)生難以避免的誤差。為了解決這個問題，Lee等[11]提出了交錯式qBOLD(interleaved qBOLD，iqBOLD)方法，在單個脈沖序列中交錯ASE和速度選擇性自旋標記(velocity-selective spin -labeling,VSSL)模塊,并在VSSL之前抑制腦脊液信號，從而可靠地估計腦靜脈血體積分數(shù)及氧合血紅蛋白的先驗值，提高多參數(shù)擬合的穩(wěn)健性，減少誤差。但是，在極大地減少估計誤差的前提下，iqBOLD技術(shù)目前只能做到單層面成像。如果進行多層面成像，不僅掃描時間成比例增加，而且先驗值對估計誤差的改善也不明顯。

總的來說，BOLD技術(shù)結(jié)合CBF的測量可用于CMRO2的評估，但只能評估任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)CMRO2的改變，無論是通過無氣體刺激的方法還是高碳酸血癥的方法，均難以測量區(qū)域CMRO2的絕對值。

基于T2的方法

靜脈竇是全腦靜脈集結(jié)處，劉亞等[12]提出TRUST技術(shù)，通過上矢狀竇純血的T2弛豫時間定量Yv,利用菲克原理計算CMRO2。TRUST技術(shù)在成像層面之前，采用飽和脈沖來標記回流的靜脈血液，將標記的與未標記的圖像相減以獲得只含有靜脈血信號的圖像。掃描序列由數(shù)據(jù)采集瓣和控制掃描瓣交錯使用，每次采集包括4個范圍為0～160 ms的有效回波時間，每次掃描前先采用預(yù)飽和序列來抑制靜態(tài)組織信號，以提高信噪比。在標記回流靜脈血液之前，圖像采集前加入180°反轉(zhuǎn)脈沖來提高縱向磁豫信號強度，再對成像層面進行未標記血成像來得到控制像，隨后加入控制脈沖標記回流的靜脈血，等待間隔1.2 s后采集圖像，與控制像相減得到只有靜脈血信號的灌注像。再用測得的T2WI值通過校正實驗擬合出Yv，采用相位對比(phase-contrast，PC)技術(shù)結(jié)合3D結(jié)構(gòu)像計算出的腦重量來評估大腦平均血流量[3]，最后根據(jù)菲克原理，得到Y(jié)v和CBF計算CMRO2。

傳統(tǒng)的TRUST技術(shù)測定上矢狀竇YV時仍需用PC技術(shù)單獨測量全腦血流量。而基于T2的上矢狀竇Yv測定方法和PC-MRI都是梯度回波序列，因此可以組合成一個序列，即雙回波梯度回波(dual-echo gradient-recalled echo，OxFlow)序列。Rodgers等[13]提出一種新的組合方法-交錯式TRUST (interleaved TRUST,iTRUST)技術(shù)，通過在T1弛豫周期內(nèi)交錯OxFlow,將時間分辨率提高到6 s，且實現(xiàn)了同時測量Yv和CBF。

TRUST技術(shù)通過從周圍腦組織中分離出血流信號，避免了手動選擇感興趣區(qū)以及圖像的體素要小于血管腔的前提條件，但TRUST技術(shù)空間分辨力低，無法識別小靜脈的T2WI值信號，只能對全腦的平均氧代謝進行定量，而無法定量區(qū)域CMRO2。

基于相位的方法

脫氧血紅蛋白主要位于靜脈內(nèi)，在外加磁場的作用下，血液內(nèi)脫氧血紅蛋白的強順磁性導(dǎo)致靜脈血管與周圍腦組織的局部磁場間差異(ΔBvein-tissue)，相應(yīng)質(zhì)子失相位程度不同，最終導(dǎo)致相位的差異(Δφvein-tissue)，在高場強條件下，利用SWI的相位差圖像可以檢測到靜脈血管與周圍腦組織間相位的差異，利用Δφvein-tissue與ΔBvein-tissue的近似關(guān)系以及ΔBvein-tissue和靜脈與周圍腦組織磁化率的差異(Δχvein-tissue)的線性關(guān)系，可以得出Δχvein-tissue，再根據(jù)Δχvein-tissue與脫氧血紅蛋白濃度的線性關(guān)系，可以計算出Yv。結(jié)合測得的局部或全腦CBF,利用菲克原理，可以測得局部或全腦的CMRO2。

Jain等[14]采用OxFlow的方法，對8位受試者以交錯的方式在上矢狀竇和頸部兩個位置之間交替切換4個周期的梯度回波序列，在很短的時間內(nèi)實現(xiàn)了對Yv和總腦血流量(total cerebral blood flow，tCBF)的同時測量，避免了相位重疊。所測得的CMRO2值與相關(guān)文獻報道的值非常接近。該技術(shù)的無創(chuàng)性、穩(wěn)定性使其適用于臨床對腦氧代謝障礙相關(guān)疾病的評估，同時快速掃描的優(yōu)勢使其能在生理挑戰(zhàn)下(如高碳酸血癥、咖啡因刺激等)研究CMRO2的動態(tài)變化。Miao等[15]利用該方法測量缺氧和高碳酸血癥狀態(tài)下的靜脈血氧含量,并與TRUST技術(shù)和臨床金標準(頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管置入術(shù))測得的結(jié)果進行了比較,結(jié)果與經(jīng)頸靜脈置管測得的值一致性較好，但顯著高于TRUST測得的結(jié)果，說明在缺氧和高碳酸血癥狀態(tài)下TRUST技術(shù)測得的結(jié)果可能被低估了。

與TRUST技術(shù)相比，基于相位的腦氧代謝測量方法結(jié)合ASL技術(shù)，可以定量區(qū)域CMRO2,同時高時間分辨率使其適用于生理挑戰(zhàn)下的腦氧代謝的研究，但這是在假設(shè)血管為無限長的圓柱體且與主磁場平行的前提下[16],而這與血管的實際情況存在差異；紅細胞比容(hematocrit，Hct)也多采用常數(shù)0.42，這容易受到主體間可變性的影響，在用于CMRO2的估算時會產(chǎn)生難以避免的誤差。

早期的基于相位的方法，得到的只是磁敏感差異導(dǎo)致的相位變化信息，是磁敏感的半定量方法，近年來又興起了定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping，QSM)技術(shù)。QSM技術(shù)通過相位信號來定量組織磁化率，再根據(jù)脫氧血紅蛋白的濃度與組織磁化率之間的線性關(guān)系，可以無創(chuàng)測定Yv，且可以在任意方向和幾何形狀的靜脈中對靜脈血氧飽和度進行定量而不依賴于血管模型。目前的QSM技術(shù)通常采用多回波梯度序列來獲取相位圖像，并利用流動補償(flow-compensated，F(xiàn)C)技術(shù)來克服由鄰近快速血流引起的相移導(dǎo)致的局部偽影。通過相位圖擬合、相位解纏繞來恢復(fù)相位周期、去除寬大的背景場，以及采用由場溯源的反演計算得到定量磁化率圖(QSM)，可以計算每個體素內(nèi)的磁化率值[17]。

場強不均勻以及組織間界面的磁化率的變化等，造成了背景場的寬大，降低了組織間的對比度。傳統(tǒng)的SWI技術(shù)僅采用高通濾波的方法來去除背景場，同時也會過濾掉部分有用信息[18]。為了得到高質(zhì)量的QSM，對背景場的去除提出了更高的要求。目前效果最好的兩種方法分別是復(fù)雜諧波偽影去除法(sophisticated harmonic artifact reduction for phase data，SHARP)[19]和偶極場投影法(projection onto dipole fields,PDF)[20]，前者利用VOI內(nèi)的外部磁場擾動不具有諧波而內(nèi)部磁場產(chǎn)生的擾動具有諧波的特點，在保留VOI內(nèi)有用信息的同時，去除了其內(nèi)的外部磁場的擾動[17]。而后者認為在有限的空間內(nèi)難以分離局部磁場與背景場，且容易造成計算誤差。因此，通過掃描參照物，利用ROI外偶極背景場與ROI內(nèi)偶極背景場內(nèi)積接近0的特點，來分離局部磁場與背景場，很好地去除了空氣-組織交界處的低頻偽影。

除了對背景場的去除提出更高的要求之外，QSM還需要特定的算法，對得到的局部場圖進行重建，來得到磁化率圖像，從而精確定量磁化率。目前主要的重建方法包括多方向采樣磁化率計算法[21]、貝葉斯正則化法[22]、k空間加權(quán)微分法[23]等。

Kudo等[24]利用QSM技術(shù)評估26例慢性單側(cè)頸內(nèi)動脈或大腦中動脈狹窄患者和15例健康受試者的OEF，并與金標準PET測得的值進行比較，結(jié)果與PET測得的值在大腦半球水平具有較好的一致性，但局部一致性不高，這可能與對靜脈的分割程度以及脫氧血紅蛋白的濃度有關(guān)。因此，優(yōu)化掃描參數(shù)以及后處理方法可能會更有利于精準量化OEF。Fan等[25]對3位健康志愿者采集相位圖以重建QSM圖，來計算磁化率值和評估Yv，并比較L1和L2正則化的QSM圖。測得的Yv在正常生理范圍內(nèi)，且L1正則化在所有血管傾斜方向的Yv絕對誤差小于10%，并提供了比L2正則化更準確的Yv估計。Zhang等[26]采用QSM和ASL技術(shù)做了13位29～41歲健康受試者攝入200 mg咖啡因前后和OEF變化的定量CMRO2實驗，發(fā)現(xiàn)攝取咖啡因后的OEF顯著增加，且與CBF的減少趨勢相一致，而所測得的CMRO2值也與相關(guān)文獻采用PET技術(shù)測得的結(jié)果非常一致。說明在兩種不同的生理狀態(tài)下(咖啡因激發(fā)前和激發(fā)后)，采用QSM結(jié)合ASL可以絕對定量CMRO2。

使用單一的QSM技術(shù)定量CMRO2時 ,需要攝入特殊氣體以及假設(shè)CBF與靜脈血液體積分數(shù)是線性關(guān)系，或者基于最小局部方差(minimal local variance,MLV)[27]的算法，無需攝入特殊氣體,但要在假設(shè)每種組織區(qū)塊內(nèi)(灰質(zhì)和白質(zhì))CMRO2和非血液組織磁化率恒定的前提下，而qBOLD技術(shù)雖然能根據(jù)數(shù)據(jù)計算出靜脈血液體積分數(shù)，需要假設(shè)非血液組織磁化率是常數(shù)[28]。由于兩種方法都通過梯度回波序列獲取數(shù)據(jù)，可以將QSM技術(shù)與qBOLD技術(shù)結(jié)合起來定量測量CMRO2,并克服這些假設(shè)條件。同時結(jié)合時間演變的聚類分析(cluster analysis of time evolution,CAT)方法，來提高反演qBOLD圖像造成的低信噪比。

Cho等[29]采用QSM+qBOLD(QQ)技術(shù)重建11位健康受試者的CMRO2圖，并與單獨使用QSM和qBOLD技術(shù)進行對比，結(jié)果顯示QQ技術(shù)獲得CMRO2圖的灰白質(zhì)間對比度最高，OEF圖比QSM技術(shù)獲得的更均勻，比qBOLD技術(shù)獲得的噪聲更小，證明了QSM+qBOLD(QQ)技術(shù)的可行性。Cho等[30]利用QSM+qBOLD(QQ)技術(shù)，結(jié)合CAT評估了11位健康受試者與5位缺血性腦卒中患者的CMRO2及OEF,同時與未使用CAT時相比較，結(jié)果顯示使用CAT時，在缺血性腦卒中患者中出現(xiàn)了預(yù)期的低OEF值，而未使用CAT時不能觀察到；說明CAT能顯著提高OEF圖的信噪比及QQ技術(shù)的穩(wěn)健性，為QQ技術(shù)的臨床應(yīng)用提供了可能。不能忽略的是，不同的聚類方法會產(chǎn)生不同的合適聚類數(shù)，可能對生成的OEF圖產(chǎn)生影響。

值得注意的是，QSM提供的是相對的磁化率值，且掃描時間較長，這是未來研究中需要解決的問題。

小結(jié)及展望

腦氧代謝率是研究腦組織生理和病理狀態(tài)的重要指標，適時了解腦氧代謝的動態(tài)變化對于疾病的發(fā)生發(fā)展極為重要，尤其在缺血性腦血管病方面。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，腦氧代謝成像不再局限于正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)。新的非侵入技術(shù)如QSM與以前的技術(shù)相比越發(fā)成熟、完善，但每種技術(shù)都有其優(yōu)劣勢。不同技術(shù)間的相互補充是比較理想的選擇，比如QSM與qBOLD的組合，在實現(xiàn)量化CMRO2和OEF的同時,避免了特殊氣體的攝入，成為近年研究的熱點,通過引入CAT,能顯著提高信噪比，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供更大的可能性。而合適的聚類選擇方法及最佳聚類數(shù)，以及實現(xiàn)iqBOLD的同步多層面成像是未來研究需要解決的問題。