好研究變成好“產(chǎn)品”，需要幾步？

周潔

針對銀屑病和白癜風(fēng)患者的困擾，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床研究院的王宏林教授研究了20年，取得了原創(chuàng)性科研成果后，實(shí)現(xiàn)院企科技合作成果轉(zhuǎn)化。

生病了，有藥可用、有治療方式，是不幸中的萬幸。而新藥或者新的儀器設(shè)備從研究到應(yīng)用于患者的治療，不僅需要漫長的時間，充裕的資金，也需要醫(yī)院、企業(yè)以及其他社會組織在臨床研究上的共同努力。

為了統(tǒng)籌上海市級醫(yī)院臨床研究資源，促進(jìn)臨床研究發(fā)展，推動上海市級醫(yī)院的產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，上海申康醫(yī)院發(fā)展中心在2020年成立了市級醫(yī)院臨床研究促進(jìn)發(fā)展中心（以下簡稱“臨促中心”）。作為一個大型平臺，“臨促中心”根據(jù)“促進(jìn)、服務(wù)、協(xié)調(diào)”的總體定位，一頭對內(nèi)整合資源，支持市級醫(yī)院的轉(zhuǎn)型發(fā)展；一頭對接相關(guān)的生產(chǎn)企業(yè)，打通企業(yè)新產(chǎn)品在醫(yī)院內(nèi)快速驗(yàn)證和應(yīng)用渠道，助力全市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展。

《新民周刊》近日走訪了上海市級醫(yī)院的多位醫(yī)生、科學(xué)家、醫(yī)院管理人員，試圖揭開好研究轉(zhuǎn)化為好產(chǎn)品背后的秘密，分享人類為對抗疾病過程中的一場場科學(xué)戰(zhàn)斗。

小辰（化名）是一名白癜風(fēng)患者，自小學(xué)時確診以來，她除了忍受不規(guī)則散發(fā)于身體各處的白斑外，還不得不忍耐白斑患處的敏感和脆弱——一旦遭受陽光暴曬，白斑處很容易出現(xiàn)發(fā)炎、起泡等癥狀，甚至導(dǎo)致白斑擴(kuò)散。小辰每個月僅花費(fèi)在打針、照光上的費(fèi)用就達(dá)到幾千元，收效甚微，給家庭帶來了不小的經(jīng)濟(jì)壓力，她也幾度想過放棄治療。

小辰的情況并非個例，白癜風(fēng)是慢性的頑固性皮膚病，由皮膚的黑色素細(xì)胞功能消失引起，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且發(fā)病率逐年上升。經(jīng)衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)，我國目前約有3000萬例白癜風(fēng)患者，63.4%的患者是年齡小于20歲的青少年，其中僅有11.7%的患者得到有效治療。

過去，許多研究都停留在論文階段，沒有形成應(yīng)用型的成果，甚至還有國人的研究發(fā)表后，被國外醫(yī)藥公司拿去進(jìn)一步研發(fā)成產(chǎn)品的情況，后期所獲得的利益和研究者毫無關(guān)系，對于研究者本人和國家都是損失。

到目前為止，人類仍然沒有發(fā)現(xiàn)治療白癜風(fēng)的特效藥物。

另一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病銀屑病，俗稱“牛皮癬”，一旦患病，終身受累，目前臨床上使用的外用治療藥物多數(shù)含有糖皮質(zhì)激素，短期療效顯著，但長期使用會產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)與耐藥性，其他外用藥物，存在起效慢、療效弱、病情控制不佳等問題，同樣讓上千萬患者承受著身體和心理上的雙重壓力。

針對銀屑病和白癜風(fēng)患者的困擾，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床研究院的王宏林教授研究了20年，取得了原創(chuàng)性科研成果后，實(shí)現(xiàn)院企科技合作成果轉(zhuǎn)化，其擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療銀屑病、白癜風(fēng)一類新藥已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn)，正在開展II期臨床試驗(yàn)，最快有望于2-3年上市。

“20年前，我們從中藥乳香中提取出了活性成分AKBA，這是一種治療風(fēng)濕性疾病很有效果的成分，許多人知道它的價值，卻沒有掌握大規(guī)模生產(chǎn)的方法。自2011年始，我們和企業(yè)合作，用了3年的時間，攻克了原料藥AKBA提純分離的技術(shù)難關(guān)，產(chǎn)量大幅提升后，AKBA從每毫克700元的價格降到了2元，使其具備了批量生產(chǎn)的先決條件，后經(jīng)修飾篩選，我們得到新化合物實(shí)體CKBA——C，就是China，這是我們中國人從頭創(chuàng)新，擁有全球知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新候選藥物分子?！蓖鹾炅指嬖V《新民周刊》。

他說，將科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的過程要經(jīng)歷許多困難：資金、技術(shù)，臨床試驗(yàn)失敗等，“一個藥品要上市，需要證明該藥安全有效，質(zhì)量可控，從2015年開始，我們一直在進(jìn)行臨床前研究，通過動物模型試驗(yàn)等驗(yàn)證安全性、藥效學(xué)等數(shù)據(jù)，光資料就寫了整整6個行李箱”。

2019年，王宏林團(tuán)隊(duì)CKBA軟膏外用治療輕到中度銀屑病的臨床試驗(yàn)申請獲得了國家藥品監(jiān)督管理局許可，成為首個由我國本土原始創(chuàng)新、從頭開發(fā)、獲得NMPA臨床試驗(yàn)許可的銀屑病治療候選藥物。在II期臨床試驗(yàn)過程中，王宏林團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)CKBA在改善白癜風(fēng)皮膚黑素脫失癥狀上也有良好的效果，有望拓展白癜風(fēng)為第二適應(yīng)證?！耙?yàn)榘遵帮L(fēng)在我國尚未有創(chuàng)新藥面世，如果II期臨床順利通過，期待著按照國家政策，可優(yōu)先進(jìn)行審評，優(yōu)先上市，造福千萬白癜風(fēng)患者?！?/p>

20年磨一劍，王宏林感慨萬千，過去，許多研究都停留在論文階段，沒有形成應(yīng)用型的成果，甚至還有國人的研究發(fā)表后，被國外醫(yī)藥公司拿去進(jìn)一步研發(fā)成產(chǎn)品的情況，后期所獲得的利益和研究者毫無關(guān)系，對于研究者本人和國家都是損失?！耙环矫媸茄芯空卟恢匾曓D(zhuǎn)化，另一方面則是產(chǎn)業(yè)端和學(xué)術(shù)端沒有很好的連接起來。最近幾年，國家特別鼓勵創(chuàng)新，鼓勵轉(zhuǎn)化，我們在科研能力和平臺打造上都已經(jīng)能和國際先進(jìn)水平相媲美，在科研人才儲備上更是優(yōu)于國外。”王宏林表示，等CKBA軟膏成功用于患者后，他們的團(tuán)隊(duì)還要繼續(xù)攻克難關(guān)，創(chuàng)造下一個新藥。

人的排泄物也可以用來治療疾病——這并非天方夜譚。隨著腸道菌群檢測培養(yǎng)技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的研究提示腸道菌群與人體健康有密切關(guān)系。

2021年2月，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院院長秦環(huán)龍教授和李寧教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“腸道菌群移植術(shù)25項(xiàng)系列專利”與上海醫(yī)藥集團(tuán)合作并實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。這些專利技術(shù)將對腸道菌群移植術(shù)的臨床標(biāo)準(zhǔn)化、療效提升、臨床應(yīng)用與推廣，以及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。近期獲得上海市張江科創(chuàng)重大項(xiàng)目立項(xiàng)給予人體腸道微生態(tài)活菌類藥物的成藥性研究的支持。

“剛開始做的時候，許多人都覺得這一療法不科學(xué)，還有人質(zhì)疑大便提取出來的成分是否安全有效?！鼻丨h(huán)龍接受《新民周刊》采訪時表示，腸道菌群生態(tài)是人體最主要、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，被稱為“人類第二基因組”?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群與肥胖、糖尿病、癌癥、早老性癡呆乃至自閉癥密切相關(guān)?！澳c菌移植并非是一個簡單的技術(shù)，而且是腸道微生物組學(xué)與疾病之間體系性和科學(xué)性的集合，比如對于供體嚴(yán)格的篩選、受體（患者）需要有移植指征，對菌群移植必須標(biāo)準(zhǔn)化操控，嚴(yán)格的低溫厭氧裝置內(nèi)的制備環(huán)境，每批次生產(chǎn)的菌液和膠囊有嚴(yán)格的批號，符合高標(biāo)準(zhǔn)的制備才能降低嚴(yán)重不良反應(yīng)、提高治療的安全性和有效性?！?/p>

兩年前，腸道菌群在孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）發(fā)病及治療中的作用研究申請了申康促進(jìn)市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計(jì)劃，在這一基礎(chǔ)上，秦環(huán)龍團(tuán)隊(duì)在腸道菌群方面的研究和臨床應(yīng)用進(jìn)一步加速往前推進(jìn)。

據(jù)了解，通過自主創(chuàng)新研制的技術(shù)體系，目前秦環(huán)龍團(tuán)隊(duì)已經(jīng)治療各類胃腸功能障礙性疾病及合并帕金森病、自閉癥、老年癡呆等腸道外疾病累計(jì)超過11100例，移植113286次，5年隨訪有效率達(dá)67%，其中效果非常好的是艱難梭桿菌治療，治療有效率將近100%?！拔覀円恢痹趯で笈可a(chǎn)這種治療方式，供應(yīng)全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)。因?yàn)榕R床研究的最終出路就是臨床應(yīng)用，通過產(chǎn)業(yè)化途徑讓更多的患者受益?！?/p>

通過臨床轉(zhuǎn)化，真正讓患者受益，這是臨床研究成果轉(zhuǎn)化的初心使命。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任宋少莉團(tuán)隊(duì)在PSMA SPECT/PET/CT顯像研究方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)和深厚的積累，2021年，她的一項(xiàng)專利成果在上海市技術(shù)交易所拍賣，以2000萬元的轉(zhuǎn)讓金額創(chuàng)下腫瘤醫(yī)院專利轉(zhuǎn)化之最高金額，令國內(nèi)醫(yī)學(xué)界倍感振奮。據(jù)了解，該技術(shù)對前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)病灶的定位，挽救性淋巴結(jié)清掃的術(shù)中導(dǎo)航以及前列腺癌的再分期有著明顯的優(yōu)勢?！皩＠晒D(zhuǎn)化是一種創(chuàng)新走向另一種創(chuàng)新，希望這個項(xiàng)目在真正解決臨床問題的同時，能降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，真正惠及廣大前列腺癌患者?！?/p>

2021年2月，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院院長秦環(huán)龍教授和李寧教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“腸道菌群移植術(shù)25項(xiàng)系列專利”與上海醫(yī)藥集團(tuán)合作并實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。

腫瘤醫(yī)院（浦東院區(qū)）I 期臨床研究病房。

通過HI-CLIP，企業(yè)可以改變原有通過線下尋求每家醫(yī)院支持的傳統(tǒng)串聯(lián)方式，形成統(tǒng)籌管理后各醫(yī)院同時線上接收信息的并聯(lián)方式，預(yù)計(jì)將臨床試驗(yàn)的平均啟動時間從6至13個月縮短到3至5個月。

腫瘤醫(yī)院一直是國內(nèi)同類醫(yī)院中重視臨床研究的先行者，醫(yī)院臨床研究中心主任朱正飛介紹，2020年7月，腫瘤醫(yī)院成立臨床研究中心。2020年10月，腫瘤醫(yī)院臨床研究管理委員會（臨管會）正式成立，進(jìn)一步提升醫(yī)院臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。目前醫(yī)院已開展一大批國際前沿、國內(nèi)領(lǐng)先的多中心臨床研究，成為腫瘤臨床研究領(lǐng)域的優(yōu)質(zhì)“孵化器”?！搬t(yī)院還有不少項(xiàng)目申請了申康臨床科技創(chuàng)新項(xiàng)目的資助?！敝煺w說。

老百姓盼著新藥、好藥，國家也希望更多國產(chǎn)創(chuàng)新藥應(yīng)用于臨床，為了激發(fā)醫(yī)生和科研人員的積極性，上海申康醫(yī)院發(fā)展中心做了不少努力。

“大家的意識在轉(zhuǎn)變，以前在醫(yī)院里做研究，很多人是為了申請課題而研究，發(fā)表論文就結(jié)束了，也沒有太多的想法。但現(xiàn)在大家成果轉(zhuǎn)化的意識在加強(qiáng)，要做有意義的、能夠解決臨床問題的研究，而且研究出來的成果能夠用在臨床上。這種創(chuàng)新轉(zhuǎn)化的文化和氛圍已經(jīng)潛移默化地在九院醫(yī)務(wù)人員的腦子里形成了?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院院長吳皓告訴《新民周刊》。這幾年，上海九院制定了一系列職務(wù)科技成果保護(hù)和轉(zhuǎn)化的管理規(guī)定，為的就是在制度上保護(hù)醫(yī)院內(nèi)醫(yī)生、護(hù)士、研究人員的職務(wù)發(fā)明，并且讓這些發(fā)明成果能夠更加有效地與產(chǎn)業(yè)對接，同時也保證他們通過成果轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)自身價值，并推動后續(xù)研究可以持續(xù)發(fā)展。

吳皓表示，這一過程中，申康作為市級醫(yī)院的辦醫(yī)主體，在醫(yī)院臨床研究和成果轉(zhuǎn)化的推動上面起了非常重要的作用?！吧虾Ｉ昕滇t(yī)院發(fā)展中心從頂層設(shè)計(jì)推出了一系列政策來促進(jìn)各個醫(yī)院建立臨床研究中心，這個非常重要。另外，申康在臨床研究方面的經(jīng)費(fèi)投入，推進(jìn)了各個醫(yī)院臨床研究項(xiàng)目的開展。這幾年下來成績斐然，不但有研究論文發(fā)表，而且研究成果被各種指南、專家共識采用，成為日常診療工作當(dāng)中重要的參考。”

潘文志是中山醫(yī)院年輕醫(yī)生中成果轉(zhuǎn)化方面出類拔萃的代表人物，手頭上已經(jīng)完成了不少轉(zhuǎn)化項(xiàng)目和產(chǎn)品，其中最有影響力的當(dāng)屬“一種心臟瓣膜夾合器”以及與之配套的經(jīng)心尖路徑的手術(shù)術(shù)式器械和“一種可穿刺房間隔封堵器”，這兩項(xiàng)專利技術(shù)均為全球首創(chuàng)。

“二尖瓣反流是一種常見心臟疾病，我國約有1000萬嚴(yán)重二尖瓣反流患者。過去二尖瓣反流的治療需要做開胸手術(shù)，創(chuàng)口較大，病人很痛苦，風(fēng)險也很大，很多上了年紀(jì)的病人只能被動接受保守治療。10年前，我們從國外引進(jìn)了一種二尖瓣夾子，可以通過股動脈進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)治療，但它操作非常復(fù)雜，一個手術(shù)經(jīng)常要三四個小時，且價格昂貴。葛均波院士要求我們研發(fā)一款升級產(chǎn)品，做到國產(chǎn)替代?！?/p>

潘文志臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，對于創(chuàng)新器械材料也有濃厚興趣，但如何將自己的想法付諸現(xiàn)實(shí)？2016年，他參加了葛均波院士創(chuàng)建的心血管醫(yī)生創(chuàng)新俱樂部（CCI俱樂部），這個俱樂部不僅能給醫(yī)生提供創(chuàng)新課程的培訓(xùn)，它也匯聚了醫(yī)生、工程師、投資人等各方面技術(shù)人員，可以通過這個平臺互相交流，促成合作。“我就是在這里遇到了合作的企業(yè)，一方面解決了研發(fā)的資金問題，另一方面公司的技術(shù)工程師能夠幫醫(yī)生的想法進(jìn)行評估和落地，經(jīng)過6年的時間，這款產(chǎn)品已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)明年獲批上市。屆時，患者的手術(shù)風(fēng)險進(jìn)一步降低，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也將大幅下降。”

2021年，由上海申康醫(yī)院發(fā)展中心首創(chuàng)建立并發(fā)布的“市級醫(yī)院醫(yī)企協(xié)同研究創(chuàng)新平臺（HI-CLIP）——臨床試驗(yàn)加速器”，嫁接企業(yè)、醫(yī)院的需求和資源，提升產(chǎn)醫(yī)融合質(zhì)量效率。錢碧云表示，通過這個加速器，企業(yè)可以改變原有通過線下尋求每家醫(yī)院支持的傳統(tǒng)串聯(lián)方式，形成統(tǒng)籌管理后各醫(yī)院同時線上接收信息的并聯(lián)方式，預(yù)計(jì)將臨床試驗(yàn)的平均啟動時間從6至13個月縮短到3至5個月。

“術(shù)業(yè)有專攻，醫(yī)生了解臨床痛點(diǎn)在哪里，也知道攻克的方向在哪里，但后面變成產(chǎn)品我們并不擅長，這部分就由企業(yè)接過去。”過去，醫(yī)生和企業(yè)如此深度的合作并不多見，原因很多，潘文志告訴《新民周刊》，以前醫(yī)生跟企業(yè)合作，總是存在顧慮的，而職務(wù)專利的轉(zhuǎn)讓也不容易，有方方面面的考量和掣肘，“最近幾年，醫(yī)院臨床研究和成果轉(zhuǎn)化被納入成為醫(yī)院建設(shè)的考核指標(biāo)，醫(yī)院非常鼓勵醫(yī)生做臨床轉(zhuǎn)化，對我們的扶持也加大了，醫(yī)生的積極性也被調(diào)動起來了”。

潘文志告訴記者，他正在準(zhǔn)備申請申康的醫(yī)療器械拓展性研究，如此一來，他參與研發(fā)的新技術(shù)、新產(chǎn)品將更快得到更大范圍的應(yīng)用和推廣。