糖尿病腎病患者認(rèn)知功能障礙與血清β淀粉樣蛋白的關(guān)系

姚 瑤，褚 敏

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病的主要病因，嚴(yán)重影響患者的生命和健康。研究發(fā)現(xiàn)，DKD與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，DKD患者在注意力、語(yǔ)言能力、執(zhí)行能力、延遲回憶等方面的認(rèn)知相關(guān)評(píng)分均下降，并且與腎功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)[1-2]。β淀粉樣蛋白(β Amyloid protein，Aβ)異常沉淀是認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，臨床研究證實(shí)，Aβ在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，其機(jī)制可能與高胰島素血癥有關(guān)[3-4]。高胰島素血癥可使Aβ降解減少、沉積增多，進(jìn)而發(fā)生認(rèn)知功能減退[5]。研究顯示，Aβ主要清除部位可能在腎臟，腎功能受損可能影響Aβ的清除而加重認(rèn)知功能障礙[6]。目前Aβ在糖尿病腎病患者血清中的表達(dá)情況尚不明確，且國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究較少。本研究通過(guò)探究DKD患者的認(rèn)知功能和人β淀粉樣蛋白1-42(human β Amyloid 1-42，Aβ1-42)關(guān)系，旨在為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2020年5月至2021年5月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的T2DM患者161例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～75歲；②糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>6.5%；③尿酮體陰性；④符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥；②合并腦腫瘤、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③先天性及獲得性智力障礙、精神疾病患者；④酒精依賴、近期服用精神類藥物患者；⑤合并嚴(yán)重的心肺疾病或嚴(yán)重感染患者；⑥存在視聽(tīng)障礙不能配合認(rèn)知功能評(píng)估患者；⑦除DKD外其他原因致腎臟疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2方法 根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)分組，UACR<30 mg/g的為正常白蛋白尿(DM)組(n=60)；UACR為30～300 mg/g的為微量白蛋白尿(DKD1)組(n=58)；UACR>300 mg/g的為大量白蛋白尿(DKD2)組(n=43)。收集患者臨床資料，并對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。

1.2.1臨床資料收集

1.2.1.1一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、既往是否有腦血管病史(包括缺血性和出血性腦血管疾病)等。

1.2.1.2實(shí)驗(yàn)室資料 禁食8小時(shí)后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血并分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)Aβ1-42。留取清潔中段晨尿，采用自動(dòng)化生化分析儀檢測(cè)尿白蛋白及尿肌酐并計(jì)算UACR。應(yīng)用MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.2.2認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。該量表涵蓋注意力、記憶力、定向力、計(jì)算力、執(zhí)行力、抽象思維等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，對(duì)診斷認(rèn)知功能障礙有較好的特異度和敏感度。評(píng)估內(nèi)容共計(jì)11項(xiàng)，約10 min完成，總分30分。受教育時(shí)間≤12年者加1分以糾正教育偏見(jiàn)，評(píng)分<26分為認(rèn)知功能障礙。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 3組年齡、性別分布、是否合并腦血管疾病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室資料 3組TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與DM組比較，DKD1和DKD2組CysC、Aβ1-42均升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)。與DKD1組比較，DKD2組CysC升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.3認(rèn)知功能 與DM組相比，DKD1組、DKD2組MoCA評(píng)分均降低(P<0.05)。與DKD1組比較，DKD2組MoCA評(píng)分降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組MoCA評(píng)分比較[M(P25,P75)]

2.4MoCA評(píng)分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，3組MoCA評(píng)分與Aβ1-42、UACR、CysC呈負(fù)相關(guān)(均P<0.01)，與eGFR呈正相關(guān)(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 3組MoCA評(píng)分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5Aβ1-42與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，3組Aβ1-42與UACR、CysC呈正相關(guān)(均P<0.01)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 3組Aβ1-42與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.6DKD患者M(jìn)oCA評(píng)分的影響因素 以MoCA評(píng)分為因變量，以Aβ1-42、UACR、CysC、eGFR、年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c為自變量，對(duì)DKD1組和DKD2組進(jìn)行多因素線性回歸分析。結(jié)果顯示，Aβ1-42、UACR是影響DKD患者M(jìn)oCA評(píng)分的影響因素，Aβ1-42、UACR水平越高，MoCA評(píng)分越低，認(rèn)知功能越差，見(jiàn)表6。

表6 DKD患者的多因素線性回歸分析

3 討 論

DKD是由糖尿病所致的慢性腎臟病，持續(xù)性UACR增高和(或)eGFR下降是其主要的臨床特征。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)蛋白尿的糖尿病患者相比，伴有持續(xù)性和進(jìn)展性蛋白尿的糖尿病患者數(shù)字符號(hào)替代測(cè)試(digit symbol substitution test，DSST)評(píng)分明顯降低，且進(jìn)展性蛋白尿患者DSST評(píng)分降低更為顯著[7]。eGFR作為評(píng)價(jià)腎功能的另一重要指標(biāo)，被發(fā)現(xiàn)與患者認(rèn)知功能相關(guān)。CRIC研究顯示，eGFR每下降10 ml/min，認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)增加約12%[8]。此外，CysC不僅是腎小球?yàn)V過(guò)功能變化的內(nèi)源性標(biāo)志物[9]，也可以作為認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因子，其水平升高與執(zhí)行力、注意力下降等認(rèn)知功能障礙相關(guān)[10-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與T2DM患者相比，DKD患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著降低；T2DM患者M(jìn)oCA評(píng)分與UACR、CysC呈負(fù)相關(guān)，與eGFR呈正相關(guān)，提示T2DM患者腎臟損傷與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性。DKD患者CysC明顯升高，eGFR明顯降低，MoCA評(píng)分明顯下降，提示DKD患者存在認(rèn)知功能障礙，且尿白蛋白增加和腎小球?yàn)V過(guò)功能下降可能與認(rèn)知功能損害加重有關(guān)，隨著腎臟功能損害的進(jìn)展，患者認(rèn)知水平進(jìn)一步下降。

DKD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。首先，腎臟和大腦具有相似的微血管病變，兩者均長(zhǎng)期暴露于高流量低阻力環(huán)境，易致小血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，引起毛細(xì)血管基底膜增厚和管腔狹窄，微循環(huán)壓力負(fù)荷增加，血管通透性增高，最終導(dǎo)致器官損傷[13]。其次，Aβ代謝異?？赡艹洚?dāng)了腎功能損傷和認(rèn)知功能障礙間的橋梁。Aβ異常沉淀形成的老年斑是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的特征性病理改變，神經(jīng)毒性的Aβ可直接作用于神經(jīng)突觸使其功能下降，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障破環(huán)和微循環(huán)障礙。其中Aβ1-42亞型神經(jīng)毒性更強(qiáng)，與突觸損害及記憶力減退相關(guān)性更高，常作為AD的特征性標(biāo)志物[5，14]。Aβ的清除在認(rèn)知功能障礙的病理生理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的清除可能主要是通過(guò)腎臟進(jìn)行[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ進(jìn)入外周血并通過(guò)腎臟排泄的過(guò)程，可能是大腦中Aβ沉積和老年斑形成的決定性因素。檢測(cè)Aβ代謝情況，尤其是與腎功能的關(guān)系，可能是衡量大腦中Aβ積累增加的一個(gè)重要指標(biāo)[15]。

本研究結(jié)果顯示，與T2DM患者相比，DKD患者Aβ1-42水平顯著升高，且MoCA評(píng)分降低，提示DKD患者認(rèn)知功能障礙可能與Aβ1-42水平升高有關(guān)，Aβ1-42可作為DKD患者認(rèn)知功能評(píng)估的潛在指標(biāo)之一。進(jìn)一步分析3組Aβ1-42與腎功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42與UACR、CysC呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，即隨著尿白蛋白的增加和腎小球?yàn)V過(guò)功能的下降，Aβ1-42水平顯著增加。考慮DKD患者認(rèn)知功能損害可能與腎臟功能損害后Aβ1-42清除減少，在外周血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中蓄積有關(guān)。

本研究通過(guò)多因素線性回歸分析，進(jìn)一步探尋DKD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素。結(jié)果顯示，Aβ1-42、UACR是DKD患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，即Aβ1-42、UACR水平越高，DKD患者認(rèn)知功能越差。UACR升高是DKD的重要臨床特征，說(shuō)明DKD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較單純糖尿病患者顯著增加。

綜上，DKD患者存在認(rèn)知水平下降，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且Aβ1-42、UACR是影響DKD患者M(jìn)oCA評(píng)分的危險(xiǎn)因素。隨著腎功能損害加重，Aβ1-42水平將進(jìn)一步升高，認(rèn)知功能損傷更加明顯，可能與Aβ1-42在腎臟的清除減少有關(guān)。對(duì)于UACR水平高和進(jìn)展快的DKD患者應(yīng)著重開(kāi)展認(rèn)知功能評(píng)估，以期對(duì)認(rèn)知功能障礙早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)。Aβ1-42有望作為DKD患者認(rèn)知功能的評(píng)估指標(biāo)，有助于DKD患者認(rèn)知功能障礙的早期篩查和輔助診斷。