晚期胃癌免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療的研究進(jìn)展*

趙慧晨 胡慧慧 邢一舒 陳貝貝② 王賽琪② 綜述 陳小兵② 審校

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，居全球惡性腫瘤死亡原因第3 位，每年死亡約78 萬(wàn)例。胃癌發(fā)生率因地理區(qū)域而明顯不同，70%以上的胃癌病例見于發(fā)展中國(guó)家，約50%發(fā)生在東亞地區(qū)。在中國(guó)，胃癌是第二大常見惡性腫瘤，居全部惡性腫瘤死亡原因第3 位。與日本、韓國(guó)等國(guó)家相比，我國(guó)胃癌患者不僅疾病分期晚，預(yù)后也較差[1]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及胃癌防治知識(shí)的普及，國(guó)內(nèi)早期胃癌診斷率、生存時(shí)間和生存質(zhì)量均取得明顯改善。但仍有2/3 的患者初治時(shí)已是進(jìn)展期，即使接受以外科為主的綜合治療，5 年生存率仍低于30%[2]。晚期胃癌患者治療現(xiàn)狀不容樂觀，化療療效已達(dá)到瓶頸，靶向治療在胃癌中的臨床實(shí)踐并不順利，導(dǎo)致胃癌目前治療選擇相當(dāng)有限[3]。近年來(lái)，免疫治療的出現(xiàn)為晚期胃癌治療帶來(lái)希望[4]，免疫檢查點(diǎn)細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及細(xì)胞程序性死亡配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑聯(lián)合治療在胃癌治療過程中取得較好的療效。本文就免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療、靶向治療、放療在晚期胃癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1 在胃癌中的作用機(jī)制

PD-1 蛋白又稱為CD279，主要表達(dá)于T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞及多種癌細(xì)胞膜表面。PD-L1和PD-L2 是PD-1 的兩個(gè)配體[5]，兩者結(jié)構(gòu)相似，由于PD-L2 表達(dá)范圍較PD-L1 局限，因此通常認(rèn)為PDL1 是PD-1 的主要配體[6]。

PD-1 與PD-L1 結(jié)合促進(jìn)免疫細(xì)胞受體發(fā)生酪氨酸酶磷酸化，阻礙T 細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)T 細(xì)胞凋亡[7]。PD-1/PD-L1 抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1 通路調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療在晚期胃癌中的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，免疫治療在晚期胃癌中的應(yīng)用已在多項(xiàng)研究中驗(yàn)證，納武單抗和帕博利珠單抗在中國(guó)已獲批用于晚期胃癌的多線治療，由于免疫治療單藥的局限性，目前的臨床研究正在轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療策略。

2.1 聯(lián)合化療

研究表明，低劑量化療可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞活性，抑制腫瘤相關(guān)免疫抑制作用，同時(shí)免疫治療也可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)化療耐藥，提高療效，降低全身不良反應(yīng)[8-9]，免疫治療聯(lián)合化療是目前晚期胃癌治療的研究熱點(diǎn)。

納武利尤單抗是一種高度人源化的PD-1 單克隆IgG 抗體，可特異性阻斷PD-1 與PD-L1 結(jié)合，恢復(fù)免疫T 細(xì)胞和B 細(xì)胞功能，恢復(fù)殺死腫瘤細(xì)胞的能力，已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等[10]。Checkmate 649 研究旨在評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療在晚期胃癌中的療效，結(jié)果顯示在總體人群中，聯(lián)合化療組與化療組中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為13.8 個(gè)月與11.6 個(gè)月，mOS 延長(zhǎng)2.2 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為7.7 個(gè)月和6.9 個(gè)月。該研究中，中國(guó)人群數(shù)量占比居于首位，在中國(guó)亞組中，聯(lián)合化療組與單純化療組mPFS 分別為8.3 個(gè)月和5.6 個(gè)月，mOS 分別為14.3 個(gè)月和10.3 個(gè)月；在PD-L1 CPS≥1 的人群中，聯(lián)合化療組mPFS 達(dá)8.3 個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)3.4 個(gè)月，mOS 達(dá)14.3 個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)4.4 個(gè)月；在PDL1 CPS≥5 的人群中，聯(lián)合化療組mPFS 達(dá)8.5 個(gè)月，mOS 達(dá)15.5 個(gè)月，因此，無(wú)論P(yáng)D-L1 狀態(tài)，納武利尤單抗聯(lián)合化療均可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。ATTRACTION-04（ONO-4 538-37）研究也證實(shí)納武利尤單抗聯(lián)合化療組PFS 較單純化療組明顯改善，且PFS達(dá)到主要終點(diǎn)（10.5 個(gè)月vs.8.3 個(gè)月），聯(lián)合化療組客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于化療組（57.5%vs.47.8%），且安全性可控[12]?；谶@兩項(xiàng)研究結(jié)果，2021 年NCCN 指南將納武利尤單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/XELOX）列為HER-2 陰性胃癌一線治療的優(yōu)選治療方案，2021 版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南將此方案列為晚期HER-2 陰性、CPS≥5 的胃癌患者一線治療的Ⅰ級(jí)推薦方案（1A 類證據(jù)），這是中國(guó)首個(gè)且目前獲批晚期胃癌一線適應(yīng)證的PD-1 抑制劑，是一次重大突破。

帕博利珠單抗是一種選擇性人源化免疫球蛋白G4κ 單克隆抗體，目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等[13]。KEYNOTE-062 研究是帕博利珠單抗沖擊胃癌一線治療的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)，雖然帕博利珠單抗聯(lián)合化療組較單藥化療組OS 未見明顯獲益，但亞洲人群總體OS 長(zhǎng)于總體人群[14]。KEYNOTE-859 研究（NCT03675737）進(jìn)一步評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶及奧沙利鉑在一線治療晚期胃癌的療效及安全性，期待該研究在一線治療中取得陽(yáng)性結(jié)果[15]。

信迪利單抗是一種靶向PD-1 的人源化IgG 單克隆抗體，目前已被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等惡性腫瘤。目前正在開展的ORIENT-16 研究（NCT03745170）在中國(guó)首次證實(shí)一線應(yīng)用免疫聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)胃癌患者總生存，該研究入組均為國(guó)內(nèi)胃癌患者，初步結(jié)果顯示超過90%晚期患者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，超過70%患者PS 評(píng)分為1 分。在PD-L1CPS≥5 人群中，信迪利單抗聯(lián)合化療組mOS 較單純化療組延長(zhǎng)5.5 個(gè)月（18.4 個(gè)月vs.12.9 個(gè)月）；在全人群中，mOS 延長(zhǎng)2.9 個(gè)月（15.2 個(gè)月vs.12.3 個(gè)月），聯(lián)合化療組中有58.2%患者腫瘤得到緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到9.8 個(gè)月，且安全性可控，該研究進(jìn)一步證實(shí)在HER-2 陰性胃癌一線治療中免疫聯(lián)合化療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。

特瑞普利單抗是我國(guó)研發(fā)的抗PD-1 受體的全人源單克隆抗體，目前正在開展的一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床（NCT02915432）試驗(yàn)旨在評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX 一線治療晚期胃癌的療效，初步結(jié)果顯示ORR 達(dá)66.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)88.9%，mPFS 為5.8 個(gè)月，mOS 目前尚未達(dá)到，也同樣初步顯示出晚期胃癌患者從PD-1 抑制劑聯(lián)合化療中獲益，但仍需更大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證[16]。

舒格利單抗（CS1001）是首個(gè)高親和力的全人源化抗PD-L1 單克隆抗體，通過清除PD-L1 對(duì)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的免疫抑制發(fā)揮抗腫瘤作用。2020 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上報(bào)道舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌Ⅰb 期結(jié)果，在29 例受試者中，18例患者達(dá)到部分緩解或完全緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到11.3 個(gè)月，mOS 達(dá)17.0 個(gè)月，mPFS 達(dá)8.3 個(gè)月，基于此，Ⅲ期大樣本臨床試驗(yàn)正在開展中。替雷利珠單抗是一種人源化IgG4 抗PD-1 單克隆抗體，其聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌患者（NCT03777657）的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

2.2 聯(lián)合靶向治療

2.2.1 聯(lián)合抗HER-2 治療 HER-2 陽(yáng)性胃癌是一類特殊類型的胃癌，占全部胃癌的15%左右，ToGA 研究證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合化療使晚期HER-2 陽(yáng)性胃癌總生存顯著提高[17]。日本的PANTHERA Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌的療效顯示，總體人群ORR達(dá)76.7%，DCR 達(dá)97.7%，其中26 例患者（56.6%）腫瘤負(fù)荷減輕超過50%，mOS 達(dá)19.3 個(gè)月，mPFS 達(dá)8.6 個(gè)月；KEYNOTE-811 研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2 陽(yáng)性胃癌ORR 高達(dá)74.4%，其中完全緩解率達(dá)11%（對(duì)照組3%），上述兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)基本一致[18]?；诖?，2021 年美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于HER-2 陽(yáng)性胃癌一線治療，帕博利珠單抗是全球首個(gè)且唯一獲批用于一線治療HER-2 陽(yáng)性胃癌的PD-1 抑制劑。

瑪格妥昔單抗是一種靶向HER-2 的Fc 片段優(yōu)化的單克隆抗體藥物，在CP-MGAH22-05 研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合瑪格妥昔單抗用于既往至少一次使用化療聯(lián)合曲妥珠單抗后進(jìn)展的HER-2 陽(yáng)性胃癌患者，入組92 例可評(píng)估患者中有17 例（18.48%）觀察到客觀反應(yīng)[19]，有望為HER-2 陽(yáng)性和PD-L1 陽(yáng)性晚期胃食管癌患者提供一不含化療藥物的治療方案。

2.2.2 聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物通過靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體通路抑制血管生成、改善腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，聯(lián)合免疫治療藥物可起到協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)[20]。

帕博利珠單抗聯(lián)合抗VEGF 藥物侖伐替尼治療療效在EPOC1 706 及LEAP-005 研究中得以證實(shí)，在晚期胃癌中均顯示出良好的抗腫瘤活性。EPOC1706研究入組29 例患者，總?cè)巳篛RR 達(dá)69%，在19 例PD-L1 陽(yáng)性患者中，其中16 例達(dá)到了客觀緩解[21]。LEAP-005 研究是正在開展的一項(xiàng)Ⅱ期多隊(duì)列研究，總mPFS 達(dá)2.5 個(gè)月，mOS 達(dá)5.9 個(gè)月，ORR 為10%，DCR 為48%，基于此，目前隊(duì)列已擴(kuò)展至100 例，期待后續(xù)陽(yáng)性結(jié)果。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可高度選擇性結(jié)合并強(qiáng)烈抑制VEGFR-2，并降低VEGF 介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度[22]。國(guó)內(nèi)開展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療序貫阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入48 例既往未接受全身治療的HER-2 陰性晚期胃癌患者，化療4～6 個(gè)周期后序貫阿帕替尼治療，結(jié)果顯示mOS 達(dá)14.9 個(gè)月，mPFS 達(dá)6.8 個(gè)月，ORR達(dá)58.3%，證實(shí)PD-1 抑制劑聯(lián)合化療后序貫抗血管生成藥物在晚期胃癌治療中具有良好的臨床前景[23]。2021 年ASCO 大會(huì)上公布了CO-STAR 研究結(jié)果，評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇和替吉奧）和阿帕替尼治療晚期胃癌的療效，結(jié)果顯示ORR 達(dá)61.1%，DCR 達(dá)97.2%，其中18 例患者轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，R0 切除率達(dá)94.4%，R0 手術(shù)轉(zhuǎn)化率達(dá)47.2%，信迪利單抗聯(lián)合化療和抗血管生成藥物治療可作為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性胃癌轉(zhuǎn)化治療的一種治療選擇。

瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，靶向VEGFR-1、VEGFR-2 和TIE-2，REGONIVOⅠb 期臨床試驗(yàn)采用瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期胃癌，總ORR 達(dá)40%，12 個(gè)月的PFS 率達(dá)22.4%，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性[24]。REGOMUNE 研究（NCT03475953）是一項(xiàng)瑞戈非尼聯(lián)合阿維單抗在實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，其中隊(duì)列B 納入胃腸道腫瘤患者，該研究目前正在招募中。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR-2 的大分子腫瘤血管生成抑制劑，已獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療，而在中國(guó)尚處于臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)已完成招募的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02999295）旨在研究納武利尤單抗和紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療晚期胃癌的安全性和療效，初步結(jié)果顯示ORR 為37.2%，6 個(gè)月PFS 率為46.5%，mOS 為13.1 個(gè)月，晚期胃癌患者可從納武利尤單抗和紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療中顯著獲益[25]。

2.3 “雙免”治療

“免疫+免疫”聯(lián)合方案是免疫治療探索的常見選擇，細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）是共激活受體CD28 的同系物，CTLA-4 受體雙重阻斷可增加腫瘤內(nèi)效應(yīng)T 細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)抗腫瘤活性[26]，AK104 是全球首個(gè)進(jìn)入胃癌相關(guān)臨床試驗(yàn)的PD-1/CDLA-4 雙抗，2022 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）胃腸道腫瘤研討會(huì)上公布了AK104 聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，全人群中的mPFS 為9.2 個(gè)月，mOS 為17.08 個(gè)月，在PD-L1 CPS≥1 和CPS＜1 的患者中，mOS 分別為17.41 個(gè)月和14.65 個(gè)月，療效優(yōu)于PD-1 抑制劑聯(lián)合化療（上述Checkmate 649 研究總體人群mOS 為13.8 個(gè)月），但3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)62.5%。AK104 聯(lián)合化療可作為晚期胃癌患者一線治療的新選擇，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03852251）仍在進(jìn)行中。

伊匹單抗是一種完全人源化免疫球蛋白G2 單克隆抗體，可促進(jìn)T 細(xì)胞活化，增強(qiáng)其抗腫瘤活性，是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的CTLA-4抑制劑[27]。Checkmate 032研究實(shí)現(xiàn)了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的最佳聯(lián)合方案，其ORR 達(dá)24%，mPFS 為1.4 個(gè)月，mOS 為6.9 個(gè)月，在安全性方面，3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)47%，納武利尤單抗單藥及免疫聯(lián)合方案在胃癌二線治療的療效被證實(shí)，但其不良反應(yīng)不容忽視[28]。2022年ESMO 上公布的Checkmate 649 研究結(jié)果表明“雙免”治療雖然較單純化療的OS、PFS 未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，但在PD-L1 CPS≥5 和所有隨機(jī)分組患者中持續(xù)緩解時(shí)間（duration of response，DOR）顯著延長(zhǎng)。目前多項(xiàng)PD-1/PD-L1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯(lián)用的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也正在開展中。

INTEGA-AIOSTO0217 研究為伊匹木單抗或FOLFOX 化療方案聯(lián)合納武利尤單抗、曲妥珠單抗治療晚期HER-2 陽(yáng)性胃癌的單中心Ⅱ期對(duì)照研究，結(jié)果顯示聯(lián)合伊匹木單抗組與聯(lián)合化療組mOS 分別為16.4 個(gè)月與21.8 個(gè)月，ORR 分別為32%與56%，mPFS分別為3.2 個(gè)月與10.7 個(gè)月[29]。

曲美木單抗是一種CTLA-4 全人源化單克隆抗體，德瓦魯單抗是一種免疫球蛋白G1κ 單克隆抗體，可特異性阻斷PD-L1 與PD-1 的相互作用，用于治療非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等。PRODIGE-59-DURIGAST 研究是一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究，主要評(píng)估FOLFIRI 聯(lián)合德瓦魯單抗和曲美木單抗二線治療晚期胃癌患者的療效和安全性，此研究已入組完畢，結(jié)果尚未公布[30]。

2.4 聯(lián)合放療

放療是一種利用放射線直接殺死癌細(xì)胞的治療方法，在腫瘤治療過程中是不可替代的局部治療手段，其可通過釋放腫瘤相關(guān)抗原、誘導(dǎo)I 型干擾素和改變腫瘤免疫抑制性微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)。既往研究結(jié)果顯示，放療可顯著提高腫瘤表面細(xì)胞黏附因子ICAM-1 和VCAM-1 的活性，放療聯(lián)合PD-1 抑制劑可激活腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性T 細(xì)胞[31]，與PD-L1抑制劑聯(lián)合可增加CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)，提高抗腫瘤免疫療效[32-33]。相關(guān)研究已證實(shí)全身治療聯(lián)合局部放療在胃癌寡轉(zhuǎn)移患者中取得顯著療效[34]。2021ASCO 會(huì)議上公布了國(guó)內(nèi)一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合脈沖式低劑量放療對(duì)腹腔轉(zhuǎn)移晚期胃癌的研究結(jié)果，共納入24 例患者，ORR 為70.8%，mPFS 為11.1 個(gè)月，但仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。一項(xiàng)評(píng)估納武單抗聯(lián)合放療對(duì)比納武單抗用于維持治療晚期胃癌療效的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，期待后續(xù)結(jié)果。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，無(wú)論是HER-2 陰性還是HER-2 陽(yáng)性胃癌，免疫聯(lián)合治療均取得卓越療效。納武利尤單抗聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于晚期HER-2 陰性胃癌的一線治療，在HER-2 陽(yáng)性胃癌中，帕博利珠單抗聯(lián)合抗HER-2 治療與化療成為一線治療推薦方案，新型靶向藥物在不斷開發(fā)中。晚期胃癌免疫治療面臨著一定的困難，首先，相比于免疫性很強(qiáng)的惡性腫瘤，胃癌從免疫治療中獲益有限，如何篩選最佳獲益人群至關(guān)重要，PD-1/PD-L1 表達(dá)水平、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性水平、腫瘤突變負(fù)荷、EBV 等指標(biāo)都顯著影響著免疫治療療效，尚缺乏精準(zhǔn)的篩選標(biāo)準(zhǔn)；其次，如何增加腫瘤周圍免疫細(xì)胞，提高免疫抑制劑療效，如在彌漫型胃癌中，腫瘤細(xì)胞周圍纖維化嚴(yán)重，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少，免疫治療藥物很難發(fā)揮抗腫瘤作用，仍需進(jìn)一步深入研究；最后，如何防治腫瘤超進(jìn)展的發(fā)生也是需要探索的一重要問題。

免疫治療是未來(lái)胃癌治療的新選擇，在今后科學(xué)研究中，探索更多的免疫聯(lián)合治療方案以及尋找有效免疫治療標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)胃癌精準(zhǔn)化治療，期待PD-1/PD-L1 抑制劑為基礎(chǔ)的新治療策略使更多晚期胃癌患者獲益。