肥胖對于子宮內(nèi)膜容受性的影響

殷 婷，黎維霞，吳陽陽，哈靈俠

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)生育力保持教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，銀川 750004）

肥胖是由于脂肪組織在體內(nèi)過度聚集，引起能量平衡紊亂而造成的。目前，肥胖的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2014年世界范圍內(nèi)有19億成年人超重，其中6億人患有肥胖癥[1]。肥胖不僅會(huì)增加糖尿病、高血壓和腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且因肥胖及其并發(fā)癥導(dǎo)致的病死率也在逐年增加[2-3]。肥胖影響著女性的生殖健康，可導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、排卵障礙、胚胎著床率低、子宮內(nèi)膜容受性差，并且增加早期流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，肥胖對女性生殖健康所帶來的一系列問題，受到了生殖領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

胚胎的成功植入是良好的子宮內(nèi)膜容受性、優(yōu)質(zhì)的胚胎以及母胎界面與胚胎組織共同作用的結(jié)果[5]。隨著胚胎培養(yǎng)技術(shù)的不斷改進(jìn)及胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（preimplantation genetic testing，PGT）技術(shù)的開展，胚胎質(zhì)量得到明顯改善，但臨床妊娠率仍較低，考慮與子宮內(nèi)膜容受性受損相關(guān)[6]。肥胖患者體內(nèi)糖代謝障礙、脂肪因子表達(dá)紊亂嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜蛻膜化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，進(jìn)而使不孕癥、流產(chǎn)的發(fā)生率增加[7-8]。同時(shí)肥胖患者存在脂代謝障礙，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部脂毒性而影響胚胎的著床。故現(xiàn)將肥胖對于子宮內(nèi)膜容受性的影響機(jī)制綜述如下。

1 肥胖對子宮內(nèi)膜容受性的影響機(jī)制

1.1 胰島素抵抗對子宮內(nèi)膜容受性的影響

子宮內(nèi)膜是胰島素的靶器官之一，在正常月經(jīng)周期中胰島素及其受體調(diào)節(jié)著子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的功能[9]。胚胎植入需要葡萄糖代謝提供充足的能量，胰島素對子宮內(nèi)膜局部糖代謝的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[5]。正常情況下，機(jī)體內(nèi)胰島素與受體結(jié)合促使胰島素受體和蛋白質(zhì)底物的酪氨酸磷酸化，激活PI3K和Akt，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞胞漿中的GLUT-4轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，增加細(xì)胞對葡萄糖的攝取量，為細(xì)胞提供能量代謝[10]。

肥胖患者特別是多囊卵巢綜合征（PCOS）患者子宮內(nèi)膜局部存在胰島素抵抗現(xiàn)象，胰島素抵抗或高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部GLUT-4表達(dá)降低，子宮內(nèi)膜細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用減少，阻礙子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化，影響胚胎的植入[11]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）也表達(dá)于子宮內(nèi)膜，參與子宮內(nèi)膜的蛻膜化，調(diào)控胚胎的著床及發(fā)育。肥胖特別是PCOS患者體內(nèi)的高胰島素血癥及胰島素抵抗導(dǎo)致IGF-1的高表達(dá)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增生，影響子宮內(nèi)膜蛻膜化，導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂、不孕癥及流產(chǎn)[12-13]。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可通過調(diào)控Rictor基因在胚胎植入方面發(fā)揮重要作用。文乙先等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Rictor基因在小鼠胚胎植入第4天的子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，敲除小鼠子宮內(nèi)膜Rictor基因后，子宮內(nèi)膜的增生和代謝明顯減慢。Li等[15]研究也證實(shí)，高胰島素血癥可通過mTOR信號通路降低子宮內(nèi)膜容受性。因此，胰島素升高可降低子宮內(nèi)膜局部GLUT-4表達(dá)，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜局部能量代謝；同時(shí)也可增加子宮內(nèi)膜IGF-1、mTOR相關(guān)蛋白的表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生及蛻膜化，影響胚胎著床。

1.2 脂肪因子與子宮內(nèi)膜容受性

脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官，通過分泌多種脂肪因子調(diào)節(jié)機(jī)體的正常生理活動(dòng)，參與體內(nèi)生殖調(diào)控、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)等。肥胖患者體內(nèi)的脂肪因子分泌紊亂，對子宮內(nèi)膜發(fā)育和胚胎著床產(chǎn)生負(fù)面影響[16]。

1.2.1 瘦素 瘦素及其受體表達(dá)于人類和其他哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜及蛻膜組織中，對人類子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞重塑具有調(diào)節(jié)作用。肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞代謝紊亂，出現(xiàn)高瘦素血癥及瘦素抵抗[17]。

研究[18]表明，瘦素主要通過細(xì)胞因子受體超家族的跨膜瘦素受體（ObR）激活JAK2-STAT3途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。人類子宮內(nèi)膜細(xì)胞表面也存在瘦素受體Ob-Rfl，子宮內(nèi)膜細(xì)胞中瘦素與其受體Ob-Rfl結(jié)合后，激活了JAK2，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞中STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3可抑制γENaC表達(dá)。γENaC是一種離子通道，表達(dá)于子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)胚胎著床，是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志之一[19]。體內(nèi)高瘦素血癥可通過抑制γENaC表達(dá)，對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生負(fù)面影響。

子宮內(nèi)膜在胚胎植入的窗口期可生成白細(xì)胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）、整合素αvβ3、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）等大量細(xì)胞因子，這些在子宮內(nèi)膜窗口期定位明確，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的蛻化，調(diào)控胚胎的黏附及植入，其表達(dá)過多或不足均會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性[20]。瘦素的水平與上述細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜窗口期的表達(dá)密切相關(guān)，瘦素通過上調(diào)LIF、αvβ3、IL-1等細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜上的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎植入[21]。肥胖患者體內(nèi)瘦素抵抗導(dǎo)致這些細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜上表達(dá)降低，從而影響胚胎著床。另外，血管生成因子（VEGF）在調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性中也發(fā)揮著重要作用。瘦素可通過調(diào)節(jié)VEGF及其同源受體的表達(dá)，參與子宮內(nèi)膜蛻膜組織的血管重塑及新血管生成[18]。故肥胖患者體內(nèi)瘦素抵抗及瘦素高表達(dá)，影響這些細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜上的周期性表達(dá)和蛻膜組織血管的生成，不利于窗口期胚胎的植入。

1.2.2 Omentin-1 Omentin-1即網(wǎng)膜素蛋白，是一種新型脂肪因子，主要表達(dá)于機(jī)體的網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞，具有抗炎作用[22]。研究[3]表明，血清中Omentin-1的水平與患者的體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，肥胖患者及超重的PCOS女性血清中Omentin-1的含量均降低。Omentin-1亦表達(dá)于人的卵巢和胎盤組織中，通過調(diào)節(jié)胰島素敏感性調(diào)控卵巢的功能。

目前雖然國內(nèi)外尚未報(bào)道Omentin-1對于子宮內(nèi)膜容受性的影響，但研究已證實(shí)，Omentin-1是胰島素的增敏劑，肥胖特別是PCOS患者體內(nèi)Omentin-1水平較低，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗及高胰島素血癥[23-24]。Omentin-1具有抗炎的作用，可抑制NF-κB信號通路激活，也可影響ERK/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，降低TNF-α、血管細(xì)胞黏附分子等的表達(dá)，從而起到抗炎作用[25-26]。TNF-α存在于機(jī)體胎兒-母體界面，參與早期胚胎植入，TNF-α水平增高可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥。肥胖患者體內(nèi)Omentin-1水平降低，激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，影響胚胎的植入[27-28]。因此，推測肥胖患者體內(nèi)Omentin-1表達(dá)降低，導(dǎo)致胰島素抵抗間接影響子宮內(nèi)膜容受性；同時(shí)激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，致子宮內(nèi)膜局部產(chǎn)生大量炎癥因子，影響胚胎的著床。

1.2.3 脂聯(lián)素（Adiponectin） 脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)。血清濃度與機(jī)體體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[29]。脂聯(lián)素及其受體（AdipoR1、AdipoR2）廣泛存在于人、豬、小鼠等多種動(dòng)物的子宮內(nèi)膜中，卵泡早期在子宮內(nèi)膜上表達(dá)最高，排卵期表達(dá)最低，排卵后逐漸升高。通過這種變化調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的增生及分泌，有利于胚胎的著床及發(fā)育[30-31]。

脂聯(lián)素是一種具有胰島素增敏、抗炎和抗增殖作用的脂肪因子，在胚胎-母體界面脂聯(lián)素充當(dāng)內(nèi)分泌、旁分泌信號，可通過增強(qiáng)MMP-2的活性和下調(diào)TIMP-2 mRNA的表達(dá)促進(jìn)人滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲，機(jī)體脂聯(lián)素降低，或者敲除子宮內(nèi)膜上的脂聯(lián)素受體后，脂聯(lián)素在人類胚胎干細(xì)胞中的抗分化和抗侵襲作用就會(huì)消除，影響胚胎著床[32]。在肥胖PCOS小鼠體內(nèi)，脂聯(lián)素及其受體（AdipoR1、AdipoR2）在子宮內(nèi)膜上表達(dá)均低于對照組，同樣在胚胎組織中脂聯(lián)素及其受體表達(dá)也低于對照組[33]。因此，肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素表達(dá)降低，影響子宮內(nèi)膜容受性。

1.3 脂毒性對子宮內(nèi)膜局部代謝的影響

肥胖患者的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生大量游離脂肪酸，超過量的脂肪酸以脂質(zhì)的形式沉積于子宮內(nèi)膜及卵巢，產(chǎn)生脂毒性，影響子宮內(nèi)膜的局部代謝，也可導(dǎo)致排卵障礙，影響胚胎的植入[4，34]。肥胖女性子宮內(nèi)膜中存在大量脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)代謝后會(huì)產(chǎn)生大量游離脂肪酸，參與局部代謝性炎性反應(yīng)，并可激活機(jī)體NF-κB炎癥信號傳導(dǎo)通路，釋放IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子，引起子宮內(nèi)膜炎癥性改變，甚至導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的凋亡和壞死，影響子宮內(nèi)膜的蛻化[35-36]。

機(jī)體中存在一種B類1型清道夫受體（scavenger receptor class B type 1，SR-B1），是調(diào)節(jié)高密度脂蛋白的關(guān)鍵因子，并參與膽固醇的合成[37]。SR-B1與女性不孕有著密切的關(guān)系，其在性腺組織中大量表達(dá)[38]。肥胖可影響高密度脂蛋白與SR-B1結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體膽固醇合成障礙，進(jìn)而影響卵巢分泌雌孕激素，使子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期的轉(zhuǎn)換延遲，窗口期開放延遲，內(nèi)膜發(fā)育和胚胎發(fā)育不同步，影響胚胎的著床[39]。由此可見，子宮內(nèi)膜局部脂毒性可通過激活NF-κB信號傳導(dǎo)通路，釋放大量炎癥因子，使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞凋亡和壞死，影響子宮內(nèi)膜的蛻膜化。另外，肥胖也可影響機(jī)體雌孕激素的表達(dá)，延遲子宮內(nèi)膜窗口期開放時(shí)間。

2 體質(zhì)量控制對子宮內(nèi)膜容受性的影響

肥胖嚴(yán)重影響女性生殖健康，肥胖女性體質(zhì)量的管理存在現(xiàn)實(shí)意義。研究[22，40]表明，肥胖女性減重后可改善子宮內(nèi)膜容受性，提高生育力，降低流產(chǎn)率，并減少女性罹患妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、巨大兒等風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，增加妊娠的成功率。

二甲雙胍是改善肥胖和胰島素抵抗的常用藥物。二甲雙胍可有效改善肥胖特別是肥胖合并PCOS患者的胰島素抵抗及高胰島素血癥，增加子宮內(nèi)膜組織中GLUT-4的表達(dá)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對葡萄糖的利用，從而提高組織代謝水平而改善子宮內(nèi)膜容受性[41]。一項(xiàng)關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合減肥藥物的研究[42]發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)合并低熱量飲食不僅可降低機(jī)體脂肪重量，而且能夠改善肥胖患者血清中瘦素抵抗，增加瘦素受體的敏感性。Freitas等[43]觀察減重對重度肥胖患者的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個(gè)月的體質(zhì)量管理，與對照組相比，肥胖組患者血清中脂聯(lián)素水平升高，瘦素和TNF-α降低。由此可見，通過減重或者藥物控制體質(zhì)量不僅可以改善肥胖患者子宮內(nèi)膜局部胰島素代謝水平，而且可調(diào)節(jié)血清中的脂肪因子，進(jìn)而改善肥胖患者子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎的著床率。

3 小結(jié)

綜上所述，肥胖嚴(yán)重危害女性生殖健康。其可通過高胰島素血癥、高瘦素血癥、脂毒性等多因素影響子宮內(nèi)膜局部能量代謝，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，進(jìn)而影響胚胎著床。臨床上可通過調(diào)整生活方式、運(yùn)動(dòng)、飲食、藥物，甚至外科手術(shù)等方法達(dá)到有效減重，通過以上方式減重后可明顯改善肥胖女性子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率、降低流產(chǎn)率，改善患者妊娠結(jié)局。因此，臨床上可通過對子宮內(nèi)膜能量代謝與蛻膜化更進(jìn)一步深入研究，必將促進(jìn)肥胖不孕患者靶向性治療的發(fā)展。