天然產(chǎn)物中抗腫瘤活性成分研究新進(jìn)展

徐興陽，徐 寧，李久明，2，3，黃廷廷，于洪翠，王燕楠

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 化學(xué)與材料學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028043；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)高校蓖麻產(chǎn)業(yè)工程技術(shù)研究中心，內(nèi)蒙古 通遼 028043；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)天然產(chǎn)物化學(xué)及功能分子合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古通遼 028043）

癌癥又稱惡性腫瘤，是由于某些原癌基因和抑癌基因的突變，對DNA造成不可挽回的損傷而導(dǎo)致的阻止生長的異常類型。《2020-2026年中國抗腫瘤用藥行業(yè)運(yùn)行格局及投資策略探討報(bào)告》顯示：惡性腫瘤是我國居民的第一大致死因素。由于在各種內(nèi)在和外在因素的影響下，腫瘤的發(fā)生呈直線上升趨勢，所以有關(guān)腫瘤治療的研究也越來越多?，F(xiàn)代治療腫瘤的方法有化療和手術(shù)切除等，但是手術(shù)切除對人體的危害較大，手術(shù)切除過程中可能會發(fā)生意外還會發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，并且手術(shù)切除對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥治愈后效果差。化療方法，副反應(yīng)較大且對人的身體傷害較大，還會引起一些不良反應(yīng)，例如：消化道反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等［1］。天然活性物質(zhì)在抗腫瘤方面作用顯著，并且具有活性強(qiáng)、低毒、安全性好等優(yōu)勢，因此，從天然產(chǎn)物中尋找具有抗腫瘤活性物質(zhì)成為研究的一大熱門。

1 直接的抗腫瘤作用

1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

凋亡本意為大量減少，而凋亡是細(xì)胞死亡的主要原因，細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡，在細(xì)胞凋亡中受多種抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，細(xì)胞凋亡在腫瘤細(xì)胞的生長和增殖過程中起到重要作用［2］。在細(xì)胞凋亡的作用下，人體能夠自動清除受到損害的細(xì)胞，并且調(diào)控發(fā)育中的細(xì)胞，因此，細(xì)胞凋亡是阻止腫瘤發(fā)生的重要原因，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡可有效地治療腫瘤［3］。

冬蟲夏草中主要的活性成分是蟲草素，蟲草素具有抗菌、抗腫瘤等功效［4］。劉雯思等［5］采用CCK-8法檢測蟲草素對ACHN細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蟲草素對人腎癌細(xì)胞ACHN有明顯的增殖抑制作用，誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制是抑制AKT磷酸化，從而抑制AKT通路的活性。田學(xué)文等［6］報(bào)道稱，蟲草蛋白通過結(jié)合DR3受體并激活樹殼化蛋白酶-8/3促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

鬼臼毒素又叫鬼臼素，是從鬼臼屬植物中分離得到的一種芳基萘類木脂素內(nèi)酯，鬼臼毒素具有抗腫瘤活性［7］。但是鬼臼毒素及其衍生物具有一定的毒性，抑制了鬼臼毒素臨床治療的應(yīng)用，研究人員對鬼臼毒素的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究修飾，令其毒副作用下降、水溶性差得以改觀［8］。依托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素的衍生物，被美國食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于臨床治療癌癥且治療效果良好，能夠分別通過靶向微管蛋白和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M阻滯和DNA/RNA斷裂［9］。研究發(fā)現(xiàn)，鬼臼毒素衍生物應(yīng)用于前列腺癌、睪丸癌等癌癥治療，主要是通過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ來發(fā)揮抗腫瘤作用［10］。

1.3 微管抑制劑

微管是真核細(xì)胞骨架的重要組成，癌細(xì)胞可以通過有絲分裂無限增殖，所以微管在有絲分裂中作用很大。由于腫瘤細(xì)胞增殖的速度快，而微管的形成能夠促使單體分離，故微管成為治療腫瘤的重要靶點(diǎn)，而微管抑制劑也就成為了一種抗癌藥物［11］。

1979年HORWITZ［12］闡述了紫衫醇的作用機(jī)制，通過微管阻滯細(xì)胞分裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉醇目前已經(jīng)成為一線抗腫瘤藥物，對晚期癌癥治療效果顯著，聯(lián)合MEK抑制劑可以顯著提高治愈率［13］。有絲分裂后，微管重新解聚，多個(gè)重要抗癌藥物長春堿、秋水仙素等均是通過阻滯微管重新聚合發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。

1.4 端粒酶抑制劑

端粒酶能以自身RNA為模板反轉(zhuǎn)錄成端粒重復(fù)單元加至染色體末端，組織細(xì)胞分裂，使細(xì)胞永生化，致使腫瘤的發(fā)生［15］。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有端粒酶活性，通過抑制端粒酶活性，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖。

研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素中的酚羥基和蒽醌環(huán)，具有抑制端粒酶活性作用，而且還可以抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖［16］。何敏等［17］研究發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素能夠抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞端粒酶hTERT基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，抑制癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

1.5 影響腫瘤細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是一個(gè)復(fù)雜的過程，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控是腫瘤細(xì)胞增殖生長的根本原因。細(xì)胞周期有兩個(gè)主要條件是細(xì)胞分裂和DNA合成，大多數(shù)惡性腫瘤存在細(xì)胞周期信號調(diào)控異常的情況，CDKs的激活對于細(xì)胞從G1過渡到S期至關(guān)重要，而細(xì)胞周期蛋白的周期性表達(dá)調(diào)控著細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞周期失控，造成腫瘤細(xì)胞的增殖。

欖香烯是姜科植物的提取物，針對大多數(shù)抗腫瘤藥物而言，欖香烯具有毒副作用小且無骨髓抑制反應(yīng)的優(yōu)勢，并且欖香烯對多種腫瘤都有較好的治療效果。實(shí)驗(yàn)表明，欖香烯通過激活MEK3/6-p38通路，使膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，從而抑制人U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖［18］。骨髓瘤經(jīng)β-欖香烯處理后，骨髓瘤S期、G2/M期細(xì)胞不同程度下降，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β-欖香烯可能阻滯細(xì)胞生長周期于G0/G1期，進(jìn)而延緩骨髓瘤細(xì)胞增殖速度且加快激活細(xì)胞凋亡速度［19］。欖香烯對肺癌A549細(xì)胞具有較好的抵抗作用，阻滯細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［20］。

2 間接的抗腫瘤作用

2.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力

免疫是人類身體的一項(xiàng)機(jī)能，人類依靠這種免疫能力，來維持自身的身體健康，一旦免疫功能遭到破壞，人體細(xì)胞受損就會威脅身體健康，所以人體的免疫功能在抵御腫瘤的過程中發(fā)揮著主要作用。當(dāng)人體免疫力正常時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)就能識別、殺傷并清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，相反當(dāng)人體免疫力低下時(shí)，識別、殺傷和清除能力就會下降。天然物質(zhì)中的活性成分能夠激活免疫細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)人的免疫能力，發(fā)揮抗腫瘤作用。

多糖又叫做多聚糖，多糖廣泛存在于動植物中，含量豐富［21］。在臨床抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，多糖的作用機(jī)制是通過激活人體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)人體免疫能力，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。多糖通過激活T、B淋巴細(xì)胞對免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，具有一定抗腫瘤作用［22］。石學(xué)魁等［23］研究紅花多糖對S180小鼠肉瘤體內(nèi)抗腫瘤活性，結(jié)果顯示當(dāng)藥劑量為40 mg·kg-1時(shí)，抑制腫瘤效果最好。同時(shí)也證明了紅花多糖具有抗腫瘤作用。秦艽中富含多糖，而多糖又具有廣泛的藥理活性，除了具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性外，還可以調(diào)節(jié)免疫能力與抗腫瘤的生物功能［24］。

2.2 抗腫瘤血管生成及抗轉(zhuǎn)移

血管生成在腫瘤的發(fā)展過程中有著非常重要的作用，腫瘤的生長依賴于血管，血管生成與糖尿病、類風(fēng)濕等多種疾病有關(guān)，通過阻斷腫瘤血管的生成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制血管的生成，可以使腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都得以控制［25］。

白藜蘆醇是一種多酚類化合物，主要存在于葡萄、花生等植物中。白藜蘆醇可抑制多種癌細(xì)胞的生長并抑制細(xì)胞增殖，使癌細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯于S期［26］。據(jù)研究報(bào)道，白藜蘆醇對乳腺癌腫瘤的生長有抑制作用，而且可以在乳腺癌TRA中起到作用［27］。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過阻斷Tyr磷酸化下調(diào)VEGF的表達(dá)從而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成［28］。

2.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥

多藥耐藥機(jī)制是大多數(shù)癌癥對化療藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，影響腫瘤的治療其中包括肺癌、乳腺癌等的形成，主要原因是由于腫瘤細(xì)胞具備不受藥物攻擊有效的防護(hù)體系［29］。多藥耐藥的形成是由于腫瘤細(xì)胞具備不受藥物攻擊有效的防護(hù)體系，耐藥性不同程度的影響著大部分腫瘤患者。

姜黃素是一種天然酚類化合物，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制MRP1和mRNA表達(dá)，控制蛋白表達(dá)量，進(jìn)而對細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥性。張洪軍等［30］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以下調(diào)MDR1、MRP1和MRP5 mRNA的蛋白表達(dá)量，增強(qiáng)細(xì)胞的藥物濃度進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥。

3 結(jié)語

隨著癌癥發(fā)病率與死亡率的不斷增長，傳統(tǒng)的治療方法還不夠完善，而癌癥本身就是易復(fù)發(fā)的，并且化療產(chǎn)生高毒副作用。天然活性物質(zhì)具有安全、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，所以從天然物質(zhì)中提取抗腫瘤活性成分也越來越備受到科研者們的關(guān)注。由于天然活性物質(zhì)具有水溶性差、不良反應(yīng)多等問題的發(fā)生，因此研究修飾出更好、低毒性的抗腫瘤藥物，成為當(dāng)代抗腫瘤藥物研究的一大難題。