腎細(xì)胞癌極致保腎時(shí)代的冷思考

周 鑫，李文智

(1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院九院臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200125；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200011)

腎細(xì)胞癌的傳統(tǒng)治療方式是根治性腎切除(radical nephrectomy)，但由于醫(yī)學(xué)影像學(xué)和微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展以及患者“去瘤保腎”需求的提高，術(shù)者更傾向于選擇極致保腎手術(shù)(expanded partial nephrectomy)。極致保腎既包含保腎手術(shù)的疑難復(fù)雜程度，還包含新型科技手段的賦能。在極致保腎手術(shù)時(shí)代，如何選擇和把握腎部分切除(partial nephrectomy)的手術(shù)指征，平衡腫瘤控制(簡(jiǎn)稱瘤控)效果與腎功能，是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的議題。我們通過(guò)分析近百年來(lái)腎部分切除的實(shí)施情況，提出極致保腎固然重要，但更要關(guān)注血糖、血壓、年齡等因素對(duì)于腎功能的影響。醫(yī)生在開(kāi)展具體的臨床工作中應(yīng)從患者實(shí)際情況和腫瘤的復(fù)雜情況出發(fā)，內(nèi)外科兼顧，多學(xué)科密切合作，重視內(nèi)科疾病對(duì)腎功能的損害。

1 腎部分切除術(shù)的發(fā)展史

根治性腎切除術(shù)是最為常用的治療腎細(xì)胞癌的手術(shù)方式，其適用于侵襲性腫瘤、體積較大的腫瘤、既往無(wú)慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)病史、對(duì)側(cè)腎臟正常的患者。廣泛切除腎臟能有效清除病灶，減少癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，但也會(huì)損害患者的腎功能，增加CKD和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致生存率降低。

基于“去瘤保腎”的需求，科研人員開(kāi)展了大量有關(guān)腎部分切除術(shù)適應(yīng)證和瘤控效果的研究。從1887年第1例腎部分切除術(shù)的實(shí)施，到1999年Herr[1]和2000年Hafez等[2]這兩項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果的發(fā)表，腎部分切除術(shù)的可選擇適應(yīng)證經(jīng)過(guò)110多年才被學(xué)界認(rèn)可。美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)(American Urological Association，AUA)的指南提出，對(duì)于局限性腎細(xì)胞癌，建議施行腎部分切除術(shù)，是基于腎部分切除術(shù)后腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)下降更少，CKD發(fā)病率更低[3]。我們認(rèn)為，臨床工作中可以適當(dāng)放寬腎部分切除術(shù)的指征。盡管根治性腎切除在圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率、腫瘤學(xué)結(jié)果較差的風(fēng)險(xiǎn)以及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)都更低，但存在發(fā)生CKD以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；而腎部分切除在不影響瘤控的情況下可以更多保留功能性腎單位，患者的生存質(zhì)量更高，醫(yī)療負(fù)擔(dān)更輕。在選擇治療方案時(shí)醫(yī)生應(yīng)注重患者身體狀況的重要性，若之前出現(xiàn)過(guò)腎臟疾病(除孤立腎、雙側(cè)腫瘤的絕對(duì)適應(yīng)證)，則強(qiáng)烈建議行腎部分切除術(shù)；若腫瘤更大或更復(fù)雜，則建議行根治性腎切除術(shù)。

2 腎部分切除術(shù)的措施

保腎手術(shù)分為剜除、剜切和切除，以切除為主，包括開(kāi)放性腎部分切除術(shù)(open partial nephrectomy，OPN)以及微創(chuàng)保留腎單位手術(shù)(minimally nephron-sparing surgery，MINSS)，后者包括腹腔鏡腎部分切除術(shù)(laparoscopic partial nephrectomy，LPN)和機(jī)器人輔助腹腔鏡腎部分切除術(shù)(robot-assisted partial nephrectomy，RAPN)。

OPN可以讓術(shù)者直接觀察到病灶，為切除腫瘤組織提供便利性，但OPN造成的創(chuàng)口往往較大，術(shù)后恢復(fù)緩慢，易造成感染、出血等并發(fā)癥，住院時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重。目前隨著腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)的發(fā)展，MINSS成為更好的選擇。LPN有經(jīng)腹和腹膜后兩種手術(shù)入路選擇，第1例經(jīng)腹入路的LPN由Winfield等[4]于1992年實(shí)施完成，第1例經(jīng)腹膜后入路的LPN由Gill等[5]于1994年完成。在后續(xù)隨訪中，LPN的并發(fā)癥更少，預(yù)后更好，初步展現(xiàn)了微創(chuàng)技術(shù)在腎部分切除中的優(yōu)勢(shì)。我們認(rèn)為，與OPN相比，LPN能夠減少術(shù)中出血量，手術(shù)時(shí)間相對(duì)更短，從而減輕熱缺血對(duì)腎臟的影響，更能滿足患者“去瘤保腎”的需求。

腹腔鏡手術(shù)仍有其局限性，如術(shù)者需要站立的時(shí)間更長(zhǎng)，2D屏幕視圖下視覺(jué)與操作之間的誤差，與視覺(jué)相反手部操作的方向等，而RAPN解決了上述這些問(wèn)題。最近有研究報(bào)道，用LPN、RAPN治療腎細(xì)胞癌，兩者在預(yù)后、術(shù)后并發(fā)癥、切緣陽(yáng)性率方面均沒(méi)有顯著差異，都擁有良好的腫瘤學(xué)結(jié)局，RAPN的手術(shù)時(shí)間、熱缺血時(shí)間(warm ischemic time，WIT)更短[6]。我們認(rèn)為，RAPN在瘤控方面與LPN沒(méi)有顯著差異，但RAPN明顯更有利于腎單位功能的保留。機(jī)器人借助于多個(gè)自由度的仿生手腕，以及術(shù)中熒光、超聲、混合虛擬現(xiàn)實(shí)等輔助技術(shù)，為術(shù)者提供了三維放大的清晰視野以及更精準(zhǔn)的手術(shù)操作，使手術(shù)的難度得以降低。因此，RAPN能夠?qū)σ恍?fù)雜性腎細(xì)胞癌患者實(shí)施極致保腎，使腎部分切除的手術(shù)適應(yīng)證得到擴(kuò)大。RAPN精準(zhǔn)化的操作使患者的疼痛明顯減小，減少了阿片類藥物的應(yīng)用，有助于患者術(shù)后快速康復(fù)。當(dāng)然，機(jī)器人手術(shù)也需要不斷創(chuàng)新，我們正在開(kāi)展此類醫(yī)工交叉項(xiàng)目的研究，譬如設(shè)計(jì)和研發(fā)含有力反饋的機(jī)械臂柔順控制系統(tǒng)、人工智能(artificial intelligence，AI)病灶識(shí)別與手術(shù)路徑自動(dòng)規(guī)劃，將影像技術(shù)融合到機(jī)器人手術(shù)中，以提高手術(shù)精度和效果。

3 腎部分切除術(shù)幾個(gè)備受關(guān)注的問(wèn)題

3.1 腎部分切除和根治性腎切除的選擇

現(xiàn)如今各大指南都將腎部分切除作為T(mén)1a期腎細(xì)胞癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，而針對(duì)于T1b，甚至T2期的腎細(xì)胞癌，治療標(biāo)準(zhǔn)仍未有定論。得益于機(jī)器人技術(shù)的發(fā)展以及患者“去瘤保腎”的意愿，有些術(shù)者開(kāi)始嘗試對(duì)T2期腎細(xì)胞癌患者施行腎部分切除術(shù)。盡管腎部分切除術(shù)的指征在逐漸擴(kuò)大，且有一些研究認(rèn)為可以對(duì)部分T2期腫瘤實(shí)施腎部分切除，但受限于樣本數(shù)量且為回顧性隊(duì)列研究，隨訪時(shí)間短，偏倚較大，所以不應(yīng)該盲目擴(kuò)大腎部分切除的手術(shù)指征。到底選擇腎部分切除還是根治性腎切除？具體方案的選擇需要依據(jù)腫瘤的解剖特征，而這需要一個(gè)量化的評(píng)分，例如R.E.N.A.L.評(píng)分系統(tǒng)。對(duì)于輕中度復(fù)雜程度的腎細(xì)胞癌傾向于行腎部分切除，而對(duì)于高度復(fù)雜的腎細(xì)胞癌需要謹(jǐn)慎選擇腎部分切除術(shù)，采用根治性腎切除術(shù)可能會(huì)更好。在進(jìn)行手術(shù)時(shí)，外科醫(yī)生應(yīng)該盡可能實(shí)現(xiàn)“三連勝(trifecta)”原則，即腫瘤切緣陰性、無(wú)腎功能衰退以及無(wú)泌尿系并發(fā)癥[7]。老年腎細(xì)胞癌患者應(yīng)該如何選擇手術(shù)方案？我們認(rèn)為，在身體各項(xiàng)評(píng)估確認(rèn)安全可行時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮保留腎單位的治療方案，這是因?yàn)楦涡阅I切除與腎功能下降有關(guān)，且年齡增長(zhǎng)是根治性腎切除術(shù)后進(jìn)行性和臨床顯著性腎功能下降的危險(xiǎn)因素。

3.2 出血和新型止血材料的應(yīng)用

腎部分切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一為出血，出血的程度和時(shí)間與腫瘤的直徑和復(fù)雜性有關(guān)。術(shù)中出血可能與阻斷腎動(dòng)脈失誤或是腎靜脈損傷有關(guān)，大量出血可導(dǎo)致低血容量休克以及缺血再灌注損傷，從而對(duì)腎功能造成不利影響。止血需要血管收縮、血小板黏附聚集、血漿纖維蛋白聚集成團(tuán)形成止血栓，最后使得血液凝固。常見(jiàn)的止血?jiǎng)┯忻髂z基凝血酶、纖維蛋白凝膠、牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)、氧化再生纖維素、透明質(zhì)酸等[8]，這些材料通過(guò)促進(jìn)凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用，減少WIT，從而減少術(shù)后出血。我們開(kāi)展了30例氬氣刀免縫合噴凝聯(lián)合生物止血?jiǎng)┮约皻鍤獾堵?lián)合止血新材料的研究，在一定程度上降低了腎部分切除術(shù)中和術(shù)后出血的發(fā)生率[9]。

3.3 腫瘤切緣陽(yáng)性及處理

腫瘤切緣陽(yáng)性(positive surgical margins，PSMs)是指在切除的腫瘤邊緣組織經(jīng)病理檢查顯示有腫瘤細(xì)胞殘留。有研究顯示，PSMs與有害的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局之間缺乏關(guān)聯(lián)，且PSMs與腫瘤切緣陰性患者的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)概率沒(méi)有顯著差異[10]。然而，其他一些研究卻呈現(xiàn)相反的結(jié)果，如Lee等[11]對(duì)接受了腎部分切除術(shù)的局限性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示PSMs會(huì)增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率。我們認(rèn)為，PSMs對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是否有影響仍存在爭(zhēng)議，但基本可以證明PSMs對(duì)患者的生存率沒(méi)有顯著影響，術(shù)者在盡可能減少PSMs發(fā)生率的同時(shí)也應(yīng)避免過(guò)度治療，對(duì)于術(shù)中具體切除的范圍和程度，應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況和腫瘤基本特征?？紤]到PSMs患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率較低，大多數(shù)情況下可以采用臨床檢測(cè)與積極隨訪，以避免過(guò)度治療對(duì)患者的損害。

3.4 WIT和阻斷、縫合技術(shù)

腎臟出血引發(fā)的缺血再灌注往往造成腎臟的急性損傷，把握術(shù)中的WIT，減少WIT對(duì)患者腎臟的損傷顯得尤為重要。之前學(xué)界認(rèn)為WIT應(yīng)該控制在25 min以內(nèi)，而近期許多研究證明，WIT大于30 min的情況下，腎臟功能依舊可以得到恢復(fù)[12]。因此，術(shù)者應(yīng)在控制WIT的同時(shí)盡可能做到更精準(zhǔn)的手術(shù)操作，以最大限度保護(hù)患者的腎功能。以往，術(shù)者為減少WIT常采用腎動(dòng)脈全阻斷，以更好地控制出血，便于操作，但近年來(lái)，高選擇性的腎動(dòng)脈阻斷術(shù)顯示出其優(yōu)勢(shì)。我國(guó)學(xué)者采用后腹腔鏡節(jié)段性阻斷腎動(dòng)脈技術(shù)，有效降低了術(shù)中熱缺血帶來(lái)的腎臟損傷[13]。與全阻斷腎動(dòng)脈相比，高選擇性阻斷腎動(dòng)脈的手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，但在術(shù)中失血量、WIT、住院時(shí)間方面沒(méi)有顯著差異，且術(shù)后肌酐值更低，可降至術(shù)前水平[14]，這反映了高選擇性腎動(dòng)脈部分阻斷術(shù)能夠減少熱缺血對(duì)患者帶來(lái)的腎臟損傷，更好地保護(hù)患者腎功能。

除此之外，縫合技術(shù)的選擇對(duì)于減少長(zhǎng)WIT對(duì)患者腎臟的損傷也至關(guān)重要。常見(jiàn)的有間斷縫合與連續(xù)縫合，此類技術(shù)術(shù)中打結(jié)多，器械更換頻繁，延長(zhǎng)了WIT。后來(lái)臨床逐漸使用免打結(jié)技術(shù)，包括單層免打結(jié)和分層免打結(jié)，節(jié)約了手術(shù)時(shí)間，減少了長(zhǎng)WIT對(duì)腎臟的損害。一項(xiàng)研究顯示，免打結(jié)倒刺縫線能夠顯著縮短WIT，減少術(shù)后出血感染等并發(fā)癥，保護(hù)了腎功能[15]。我們回顧性分析了將30例免縫合技術(shù)應(yīng)用于T1a期腎細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)免縫合技術(shù)具有良好的療效和安全性，能更精準(zhǔn)地保留腎單位、保護(hù)腎功能，同時(shí)也拓展了免縫合技術(shù)的相對(duì)適應(yīng)證[9]。

4 密切關(guān)注內(nèi)科疾病對(duì)腎功能的損害

早期腎細(xì)胞癌手術(shù)治療的瘤控效果已經(jīng)令人非常滿意，本中心的數(shù)據(jù)顯示，T1期腎細(xì)胞癌單純手術(shù)治療的5年生存率達(dá)到了94%。如何更好地保留腎功能是本研究組接下來(lái)的研究方向，對(duì)于高危型腎細(xì)胞癌，我們開(kāi)展了以保留腎臟為目的的雙免治療，該療法有效縮小了腫瘤，降低了保腎手術(shù)的難度，提高了保腎成功率，目前相關(guān)臨床研究正在開(kāi)展中。此外，與腎臟內(nèi)科、心血管內(nèi)科、老年病科和內(nèi)分泌代謝科等開(kāi)展了多學(xué)科合作，密切關(guān)注內(nèi)科疾病對(duì)腎功能的損害。

許多接受腎部分切除術(shù)的患者基礎(chǔ)狀況良好，糖尿病、高血壓等內(nèi)科疾病的影響較小，但這些因素往往決定著手術(shù)預(yù)后和生存率，而不僅是獲益于腎部分切除手術(shù)。腎部分切除術(shù)的實(shí)施需要考慮患者的基本情況，而不是一味擴(kuò)大腎部分切除術(shù)的指征，要考慮患者是否有內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，如伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者和術(shù)前腎單位功能下降的患者可推薦腎部分切除術(shù)；基于年齡對(duì)預(yù)后的影響，對(duì)于T1～T2期腎細(xì)胞癌的老年患者，查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI) >2，術(shù)前CKD >2和/或蛋白尿，若技術(shù)可行也優(yōu)先考慮腎部分切除術(shù)。

如何保留更多的腎功能？我們通過(guò)分析臨床病例發(fā)現(xiàn)，腎部分切除對(duì)于術(shù)后腎功能的影響較小，在術(shù)后最初的損傷時(shí)間段，大部分患者的腎功能趨向穩(wěn)定，術(shù)后一段時(shí)間的腎衰竭往往是由術(shù)前內(nèi)科基礎(chǔ)疾病造成的。高血壓、糖尿病和心血管疾病會(huì)導(dǎo)致腎功能每年持續(xù)下降達(dá)5%?；颊哳A(yù)后的好壞受到手術(shù)和內(nèi)科疾病的雙重影響，內(nèi)科疾病所造成的腎單位功能下降對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是有固定影響的，這時(shí)候選擇根治性腎切除會(huì)造成更大的腎單位功能損害。新近的研究首次明確了阻斷腎動(dòng)脈的腎部分切除術(shù)后殘存腎實(shí)質(zhì)的病理改變，該改變與術(shù)前存在的高血壓、糖尿病、慢性腎病相關(guān)[16]。結(jié)合實(shí)際病例及數(shù)據(jù)分析，我們認(rèn)為極致保腎固然重要，但也要重視術(shù)前內(nèi)科基礎(chǔ)疾病對(duì)患者腎功能的影響，關(guān)注患者年齡對(duì)術(shù)后的影響，注意術(shù)前以及術(shù)后血糖和血壓的控制，同時(shí)盡量避免腎毒性藥物的使用，減輕對(duì)患者腎臟的負(fù)擔(dān)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)、微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展以及患者“去瘤保腎”需求的增加，針對(duì)T1a期的腫瘤，根治性腎切除不再是金標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)而變成腎部分切除，對(duì)于部分T1b、T2期患者，在進(jìn)行充分評(píng)估后也可以采取腎部分切除術(shù)，甚至可以進(jìn)一步擴(kuò)大指征為極致保腎。具體手術(shù)方式的選擇可以通過(guò)R.E.N.A.L.評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，盡可能實(shí)現(xiàn)“trifecta”原則，最大限度地保護(hù)患者腎功能，提高生存質(zhì)量。術(shù)者需嚴(yán)格把握保腎的指征，做到保留功能性腎單位與瘤控效果的平衡，從患者實(shí)際情況和腫瘤的復(fù)雜情況出發(fā)，內(nèi)外科綜合治療，多學(xué)科密切合作，重視糖尿病、高血壓等內(nèi)科疾病對(duì)腎單位的功能損害。因此，治療方案的選擇需要多方評(píng)估，反對(duì)保腎指征擴(kuò)大化，在瘤控效果得到保證的前提下，需要整體思維和冷靜思考，密切關(guān)注年齡和內(nèi)科疾病對(duì)腎功能損害的影響。