非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展性肝纖維化患者空腹血糖受損和胰島素抵抗調(diào)查*

王曉華，曾雅琳，郭萃蓉

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±韺W(xué)特征的臨床綜合征，大部分患者無癥狀，或僅有肝區(qū)隱痛、乏力等非特異性癥狀[1]。近年來，NAFLD已成為臨床最常見的慢性肝病，伴有肝纖維化的NAFLD也愈來愈多，尤其是進(jìn)展性肝纖維化，可引起疾病進(jìn)展或肝硬化和肝癌[2]。因此，做好NAFLD患者肝纖維化的防治工作有重要的臨床意義。研究[3]顯示，胰島素抵抗(IR)是NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)肝纖維化也存在影響[4,5]。本研究調(diào)查了NAFLD患者空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)和IR現(xiàn)象及其與肝纖維化的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者簽署知情同意書。2020年5月～2021年5月我院健康管理門診診治的NAFLD患者110例，男62例，女48例；平均年齡為(55.8±10.2)歲。依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》的標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等其他肝??；合并惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴(yán)重的感染或重要臟器疾?。唤?個(gè)月內(nèi)服用過影響糖脂代謝的藥物。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)[7]常規(guī)進(jìn)行。根據(jù)OGTT檢查結(jié)果，將患者分為正常糖耐量(NGT)組、糖耐量異常(IGT)和IFG組，分別有43例、35例和32例。

1.3 研究方法 記錄患者基線資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量，血壓等，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，即BMI=體質(zhì)量/身高2；采集空腹血，測(cè)定血糖(FPG)和胰島素(FINS)水平；NGT是指空腹血糖小于6.1 mmol/L，且口服葡萄糖后2 h血糖小于7.8 mmol/L；IGT是指7.8mmol/L≤口服葡萄糖后2 h血糖<11.1 mmol/L，且空腹血糖<7 mmol/L；IFG是指6.1mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，且口服葡萄糖后2 h血糖<7.8 mmol/L；計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，其中當(dāng)HOMA-IR﹥2.69時(shí)提示存在IR[8]；采用NAFLD纖維化評(píng)分(NAFLD fibrosis score，NFS)評(píng)估進(jìn)展性肝纖維化，即NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI+1.13×IFG或糖尿病(是=1，無=0)+0.99×天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-0.013×血小板計(jì)數(shù)-0.66×白蛋白，以NFS﹥0.676被定義為存在進(jìn)展性肝纖維化[9]；采用放射免疫法檢測(cè)血清Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)、層黏連蛋白(laminin，LN)和透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA，上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 三組FPG、FINS和HOMA-IR指數(shù)比較 IFG組FPG、FINS和HOMA-IR指數(shù)顯著高于IGT組或NGT組(P<0.05)，而IGT組FINS和HOMA-IR指數(shù)顯著高于NGT組(P<0.05，表1)。

表1 三組FPG、FINS和HOMA-IR指數(shù)比較

2.2 三組血清肝纖維化指標(biāo)的比較 IFG組血清Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA水平顯著高于IGT組或NGT組(P<0.05)，而IGT組Ⅳ型膠原、LN和HA水平顯著高于NGT組(P<0.05，表2)。

表2 三組血清肝纖維化指標(biāo)的比較

2.3 進(jìn)展性與非進(jìn)展性肝纖維化的NAFLD患者有關(guān)指標(biāo)比較及其發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的因素分析 以NFS﹥0.676為標(biāo)準(zhǔn)，本組診斷進(jìn)展性肝纖維化患者18例；進(jìn)展性與非進(jìn)展性肝纖維化組糖耐量試驗(yàn)和IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組年齡、性別(資料未顯示)和BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05，表3)。以NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化為因變量，以糖耐量和IR為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，IFG和IR是NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表4)。

表3 進(jìn)展性與非進(jìn)展性肝纖維化組臨床資料[n(%)]的比較

表4 NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的多因素分析

3 討論

近年來，NAFLD作為全球重要的公共健康問題受到廣泛的關(guān)注。隨著肥胖和代謝綜合征的日益流行，NAFLD增長迅速，且發(fā)病年齡呈低齡化發(fā)展。NAFLD的疾病譜包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者并無過量飲酒史。NAFLD發(fā)病機(jī)制雖尚未完全明了，但大多認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自噬等多種生理病理過程密切相關(guān)[10,11]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與健康人比，2型糖尿病患者NAFLD發(fā)病率明顯升高，非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的發(fā)生率也更高[12]。這一結(jié)果表明NAFLD的發(fā)生與機(jī)體代謝失調(diào)存在關(guān)聯(lián)，肥胖、高胰島素、高血糖等相關(guān)因素可引起肝脂肪變，也決定NAFLD病情的嚴(yán)重程度，而NAFLD體內(nèi)代謝失調(diào)將誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)和外周胰島素抵抗，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生，兩者互為因果。2型糖尿病是晚期肝硬化的高危人群，糖代謝異常作為糖尿病的前期狀態(tài)，存在糖耐量異常的患者是否也推進(jìn)肝纖維化的發(fā)展仍有待研究。

NAFLD促進(jìn)脂肪的堆積，將導(dǎo)致病理性胰島素抵抗，進(jìn)一步增強(qiáng)外周組織脂肪分解和肝臟脂肪酸的攝入，減弱對(duì)胰島素的敏感性，過多的游離脂肪酸經(jīng)門靜脈堆積于肝臟，加重肝臟內(nèi)脂肪蓄積[13]。反映胰島素抵抗的指標(biāo)較多，如胰島素抵抗指數(shù)、胰島素鉗夾技術(shù)、胰島素抑制試驗(yàn)、胰島素釋放曲線等，其中HOMA-IR指數(shù)是應(yīng)用最廣的指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，IFG組FPG、FINS和HOMA-IR指數(shù)顯著高于IGT組和NGT組，且IGT組FINS和HOMA-IR指數(shù)顯著高于NGT組，提示NAFLD患者IFG和IGT階段已存在顯著的胰島素抵抗，與既往研究[15,16]結(jié)果相符。糖耐量異常是處于正常與2型糖尿病間的中間狀態(tài)，胰島素抵抗可能是引起糖耐量異常的始發(fā)因素。由于正常人胰島功能健全，外周組織對(duì)胰島素敏感，而NAFLD患者由于側(cè)支循環(huán)建立、肝功能狀態(tài)等改變，將影響體內(nèi)代謝水平，容易出現(xiàn)糖耐量異常。因此，對(duì)于NAFLD患者需要進(jìn)行早期干預(yù)，積極防止糖耐量異常的發(fā)生。

肝纖維化的發(fā)生主要與慢性炎癥、損傷修復(fù)反應(yīng)有關(guān)，最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化，這個(gè)過程涉及肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成升高和降解下降。Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA均是細(xì)胞外基質(zhì)代謝過程中的重要標(biāo)志物，是衡量肝纖維化程度的重要依據(jù)[17]。Ⅳ型膠原是基底膜的主要成分，可反映基底膜膠原的更新率，是肝纖維化的早期標(biāo)志；PCⅢ可反映Ⅲ型膠原合成，與肝纖維化形成的活動(dòng)程度密切相關(guān)；LN為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，也可反映肝纖維化的進(jìn)展和嚴(yán)重程度；HA是基質(zhì)的成分之一，由間質(zhì)細(xì)胞合成，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量和肝細(xì)胞受損情況[18,19]。在本研究，IFG組血清Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA水平顯著高于IGT組和NGT組，且IGT組Ⅳ型膠原、LN和HA水平顯著高于NGT組，說明IFG可能促進(jìn)NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，進(jìn)展性肝纖維化不僅引起NAFLD患者并發(fā)癥發(fā)生率增加，也是導(dǎo)致肝移植的重要原因[20]。故早期識(shí)別并及時(shí)干預(yù)NAFLD纖維化進(jìn)展，對(duì)于改善患者預(yù)后有重要意義。為進(jìn)一步分析NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的影響因素，我們的分析結(jié)果顯示，進(jìn)展性肝纖維化與非進(jìn)展性肝纖維化患者糖耐量和胰島素抵抗存在明顯差異，且IFG和胰島素抵抗是NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HOMA-IR指數(shù)是非糖尿病患者進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。但本研究用NFS評(píng)估進(jìn)展性肝纖維化，可能與實(shí)際肝纖維化診斷有一定的出入，后續(xù)還需要進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)診斷。

綜上所述，NAFLD患者發(fā)生IFG時(shí)已存在明顯的胰島素抵抗，且IFG和胰島素抵抗均是患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床工作中，對(duì)于NAFLD患者應(yīng)盡早篩查肝纖維化，尤其是存在IFG的患者，遵循個(gè)體化原則進(jìn)行合理管理，以改善肝病結(jié)局。