載藥微球聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌患者的療效觀察

代樹本，李海霞，王秀香，李 輝

滄州市第三醫(yī)院介入科,河北滄州 061001

原發(fā)性肝癌(PHC)居于我國(guó)惡性腫瘤第4位，死亡率位于第3位[1]。PHC惡性程度較高，早期沒有明顯癥狀，肝功能輕微受損，而大部分中晚期患者失去了外科手術(shù)指征。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療PHC非手術(shù)治療首選標(biāo)準(zhǔn)方式，經(jīng)證實(shí)能縮小腫瘤體積，改善患者生存情況[2-3]。既往研究結(jié)果顯示，TACE療效并不穩(wěn)定，PHC患者1年總體生存率為70.30%，2年為51.58%，3年為40.40%，5年僅有32.40%[4]，亟待提升。載藥微球是一種新型技術(shù)，屬一種不可降解型載藥微球[5]，它通過加載正電荷蒽環(huán)類化療藥并促使其緩慢釋放到病灶部位，進(jìn)而輔助提升局部化療藥物濃度。目前關(guān)于載藥微球聯(lián)合TACE治療PHC的研究已有報(bào)道，但未能完全明確其療效。本研究探討載藥微球聯(lián)合TACE治療PHC的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇滄州市第三醫(yī)院2019年9月至2021年2月診治的134例PHC患者作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成C-TACE組及D-TACE組，每組67例。C-TACE組中男性40例，女性27例；年齡41～73歲，平均(58.50±4.15)歲；臨床分期(TNM):Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期56例；肝功能分級(jí)(Child-Pugh分級(jí))：A級(jí)59例，B級(jí)8例；病灶數(shù)目：多發(fā)20例，單發(fā)47例。D-TACE組，男性41例，女性26例；年齡40～77歲，平均(58.51±4.19)歲；TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期10例，Ⅲ～Ⅳ期57例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)61例，B級(jí)6例；病灶數(shù)目：多發(fā)22例，單發(fā)45例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、Child-Pugh分級(jí)及病灶數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PHC規(guī)范化診治專家共識(shí)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無肝外轉(zhuǎn)移；(3)患者知情同意；(4)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤患者；(2)伴有心腦血管疾病患者；(3)合并門靜脈主干癌栓或梗阻性黃疸患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)嚴(yán)重癌因疲乏患者。本研究經(jīng)滄州市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào)：20BZX072)。

1.2治療方法 C-TACE組進(jìn)行傳統(tǒng)TACE治療，治療期間隔4周，在數(shù)字減影心血管造影設(shè)備監(jiān)測(cè)下，導(dǎo)管經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈插管進(jìn)入腸系膜上動(dòng)脈。造影后根據(jù)腫瘤大小及供血情況進(jìn)行碘化油(上海萬代制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064893，規(guī)格10 mL)栓塞治療，多次交替注射絲裂霉素(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023070，規(guī)格2 mg)10～15 mg、吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格10 mg)20～40 mg、5-氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格0.5 g，按氟尿嘧啶計(jì))500～1 000 mg。治療后7 d進(jìn)行常規(guī)保肝治療。D-TACE組使用載藥微球聯(lián)合TACE治療，TACE治療方案同C-TACE組。載藥微球使用CalliSpheres微球(蘇州恒瑞迦利生物醫(yī)藥科技有限公司)，在栓塞時(shí)向動(dòng)脈內(nèi)緩慢推注，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)。終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤血管血流變緩，2～5個(gè)心跳造影劑消失。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1標(biāo)本采集 治療前1 d及治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)抽取兩組患者外周肘靜脈血8 mL，3 000 r/min離心處理10 min，取上層血清保存待檢。

1.3.2肝功能指標(biāo)檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀(NSA-400型，沈陽東軟醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。

1.3.3肝癌細(xì)胞活力指標(biāo)檢測(cè) 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清甲胎蛋白異質(zhì)體3(AFP-L3)、高爾基體跨膜糖蛋白73(GP73)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)水平。AFP-L3試劑盒(貨號(hào)EY2683)購(gòu)于上海一研生物科技有限公司，GP73試劑盒(專利產(chǎn)品號(hào)200710107505.1)購(gòu)于北京熱景生物技術(shù)有限公司。αAFU試劑盒(貨號(hào)FY-A014459)購(gòu)于上海富雨生物科技有限公司。

1.3.4不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、腹痛發(fā)生情況。

1.3.5近期療效 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月時(shí)，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)定近期療效。完全緩解(CR)：肝癌腫瘤消失至少4個(gè)月。部分緩解(PR):肝癌腫瘤縮小50%及以上至少4個(gè)月。病灶穩(wěn)定(SD)：肝癌腫瘤縮小不足50%或增大不足25%。疾病進(jìn)展(PD)：肝癌腫瘤增大25%及以上，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)肝癌新病灶。臨床總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較 D-TACE組臨床總有效率高于C-TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2兩組肝功能比較 治療前，兩組ALT、AST、TBIL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，D-TACE組ALT、AST、TBIL水平低于C-TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者肝功能比較

2.3兩組肝癌細(xì)胞活力比較 治療前，兩組AFP-L3、GP73、AFU水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，D-TACE組AFP-L3、GP73、AFU水平低于C-TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝癌細(xì)胞活力比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 D-TACE組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于C-TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

PHC發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，包括致癌基因、抑癌基因、吸煙、飲酒及遺傳。對(duì)于PHC治療以手術(shù)、栓塞為主[6-7]。中晚期不能進(jìn)行手術(shù)的患者可以進(jìn)行TACE治療[8-9]。多項(xiàng)研究表明，TACE為主的綜合治療可以延長(zhǎng)中晚期PHC患者生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量[10-11]。既往研究表明，TACE在促使腫瘤完全壞死上的有效率可高達(dá)20%，對(duì)PHC患者療效較確切[12]。雖然TACE治療可以控制PHC發(fā)展，延長(zhǎng)患者生命，但反復(fù)TACE治療會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化，最終加重病情[13]。VOGL等[14]認(rèn)為，TACE治療后肝癌組織會(huì)發(fā)生廣泛性缺氧，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的激活和血管化，導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。故而本研究建議使用TACE聯(lián)合其他方式進(jìn)行治療。目前市場(chǎng)上的載藥微球主要有生物降解型、非生物降解型兩種，我國(guó)臨床主要使用非生物降解型微球[15-16]。HepaSphere微球從藥代動(dòng)力學(xué)上可獲得良好的栓塞效果，且釋放藥物能力突出。CalliSpheres載藥微球是一種新型藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，通過向腫瘤體內(nèi)注入相對(duì)大劑量的化療藥物，可以延遲藥物釋放時(shí)間，減少化療藥物進(jìn)入全血系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)，可以同時(shí)發(fā)揮栓塞劑的栓塞作用和化療藥物的局部毒性，腫瘤的局部反應(yīng)明顯優(yōu)于TACE。本次治療使用50～100 μm 規(guī)格HepaSphere微球，經(jīng)加載藥物后其粒徑達(dá)到了200～300 μm。

李富永等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，使用載藥微球聯(lián)合TACE治療后PHC患者AST、ALT及TBIL水平明顯降低，總有效率為89.47%，該研究得出PHC患者治療后的肝功能結(jié)果及近期療效與本研究一致。TACE可抑制肝癌細(xì)胞活力，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。載藥微球具有較好韌性及可塑性，對(duì)腫瘤病灶供血血管的栓塞作用更好。載藥微球用于TACE能更有效地誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞活力，本研究中D-TACE組AFP-L3、GP73、AFU水平較C-TACE組低，也證實(shí)了該結(jié)論。同時(shí)，D-TACE組患者不良反應(yīng)率為6.0%，明顯低于C-TACE組的25.4%(P<0.05)，也低于蒲長(zhǎng)宇等[18]報(bào)道的21.36%。常規(guī)TACE栓塞劑由碘化油及化療藥物混合而成，碘化油乳劑隨血液進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，從而增加了惡心嘔吐、發(fā)熱、腹痛等不良反應(yīng)。同時(shí)病灶部位局部藥物濃度降低，腫瘤周圍側(cè)支循環(huán)沖刷碘化油，引起栓塞不徹底，進(jìn)而影響預(yù)后效果。載藥微球配合TACE的加載藥物量大，能滿足治療需求，其位置相對(duì)固定，不易隨血流移動(dòng)，既能提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)化療藥物作用時(shí)間，也能減少相應(yīng)化療藥物進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)[19-20]，減輕不良反應(yīng)。

綜上所述，載藥微球聯(lián)合TACE治療PHC，既能改善肝功能，提升近期療效，又能抑制肝癌細(xì)胞活力，減輕不良反應(yīng)。