血清維生素D、IGF-1水平在單純?nèi)榉吭绨l(fā)育向特發(fā)性中樞性性早熟轉(zhuǎn)化中的臨床價(jià)值*

崔海靜，王 霞，張 薔，劉征燕，劉雪超

河北省兒童醫(yī)院：1.兒童保健科/心理行為科；2.內(nèi)分泌遺傳代謝科；3.病理科；4.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，河北石家莊 050000

性早熟即女童8歲、男童9歲之前出現(xiàn)性器官及第二性征發(fā)育征象[1]。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育(PT)指僅有乳房發(fā)育而無其他第二性特征成熟體征出現(xiàn)，是部分性中樞性性早熟的常見類型[2]。而研究顯示，PT最終可能會(huì)轉(zhuǎn)化為特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)[2]。PT和ICPP的臨床治療差異較大，因此需早期診斷[3]。維生素D是一種類固醇激素，其水平異常可能與兒童性早熟有關(guān)[4]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)分布于人體多種組織，主要介導(dǎo)下丘腦-垂體的生長(zhǎng)[5]。本研究通過檢測(cè)PT女童初診時(shí)血清維生素D、IGF-1水平，探討二者在PT女童轉(zhuǎn)化為ICPP女童與非轉(zhuǎn)化PT女童中的水平差異，為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化及進(jìn)一步探究二者在性早熟中的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2019年1月就診于本院的195例PT女童為研究對(duì)象，每半年門診隨訪1次，隨訪至2021年5月(期間所有女童均未失訪)。根據(jù)隨訪期間PT是否轉(zhuǎn)化為ICPP將女童分為轉(zhuǎn)化組(53)例和非轉(zhuǎn)化組(142例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PT診斷標(biāo)準(zhǔn)或PT向ICPP轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)。PT診斷要點(diǎn)為單側(cè)或雙側(cè)乳房不同程度增大，影像學(xué)提示性腺正常，無其他第二性征，或伴有既往激素類食品食用史、雌激素類藥物治療史等，發(fā)病年齡<8歲，且不符合ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)。PT向ICPP轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)為乳房持續(xù)或反復(fù)增大，且促性腺激素釋放激素試驗(yàn)再激發(fā)符合《中樞性性早熟性診斷與治療共識(shí)(2015)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(2)無誤服含雌激素食品或避孕藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生殖細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等引起的乳房發(fā)育者；(2)外周性性早熟者；(3)有咖啡牛奶斑者；(4)有超聲、核磁共振等影像學(xué)檢查禁忌證者。收集整理初診時(shí)所有女童一般資料，包括年齡、骨齡(拍左手腕的正位X線片，依據(jù)G-P圖譜評(píng)價(jià)骨齡)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、乳房Tanner分期等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試女童家長(zhǎng)均知曉本研究并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集及保存 抽取受試女童初診時(shí)清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、15 cm離心半徑離心5 min，收集血清，將血清置于-80 ℃冰箱保存待檢。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平測(cè)定 采用電化學(xué)發(fā)光法及瑞士Roche公司電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號(hào)：E170)檢測(cè)血清維生素D水平；采用美國(guó)ThermoFisher Scientific全自動(dòng)酶標(biāo)儀(型號(hào)：FC)及江西艾博因生物科技有限公司IGF-1酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(貨號(hào)：IB-E10032)檢測(cè)血清IGF-1水平；進(jìn)行促性腺激素釋放激素試驗(yàn)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)峰值，計(jì)算LH峰值/FSH峰值。

1.2.3子宮及附件超聲檢查 采用荷蘭Philips公司超聲診斷儀(型號(hào)：iU22)對(duì)女童行超聲檢查。檢查時(shí)探頭置于女童小腹恥骨聯(lián)合上，局部放大2～3倍，在宮角平面略下處測(cè)量子宮橫徑，同時(shí)測(cè)量宮頸內(nèi)口到子宮底外緣長(zhǎng)度(子宮長(zhǎng)徑)；于卵巢長(zhǎng)軸最大切面測(cè)量卵巢前后徑及長(zhǎng)徑，反轉(zhuǎn)探頭90 °測(cè)量橫徑，卵巢容積=前后徑×長(zhǎng)徑×橫徑×0.52，有明顯卵泡時(shí)，測(cè)量卵泡最大徑(卵泡大小)。

1.2.4不同乳房消退女童分組 按發(fā)育乳房消退情況，將初診后乳房完全消退的135例女童作為完全消退組，乳房消退后8歲前反復(fù)增大的39例女童作為反復(fù)增大組，乳房持續(xù)不消退的21例女童作為持續(xù)不退組。

2 結(jié) 果

2.1轉(zhuǎn)化組與非轉(zhuǎn)化組一般資料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標(biāo)結(jié)果比較 轉(zhuǎn)化組與非轉(zhuǎn)化組年齡、骨齡、BMI、子宮橫徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非轉(zhuǎn)化組比較，轉(zhuǎn)化組卵巢容積較大，子宮長(zhǎng)徑、卵泡最大徑較長(zhǎng)，LH峰值、LH峰值/FSH峰值及乳房Tanner分期BⅢ期患者比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 轉(zhuǎn)化組與非轉(zhuǎn)化組一般資料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標(biāo)結(jié)果比較

組別n卵巢容積(x±s,cm3)子宮長(zhǎng)徑(x±s,cm)子宮橫徑(x±s,cm)卵泡最大徑(x±s,mm)乳房Tanner分期[n(%)]BⅡ期BⅢ期轉(zhuǎn)化組531.74±0.432.78±0.541.70±0.410.69±0.2117(32.08)36(67.92)非轉(zhuǎn)化組1421.10±0.322.29±0.411.62±0.370.22±0.06136(95.77)6(4.23)t/χ211.2636.7841.30423.72292.667P<0.001<0.0010.194<0.001<0.001

2.2轉(zhuǎn)化組與非轉(zhuǎn)化組血清維生素D、IGF-1水平比較 與非轉(zhuǎn)化組比較，轉(zhuǎn)化組血清IGF-1水平較高，維生素D水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 轉(zhuǎn)化組與非轉(zhuǎn)化組血清維生素D、IGF-1水平比較

2.3轉(zhuǎn)化組血清維生素D、IGF-1水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化組血清維生素D水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長(zhǎng)徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期、IGF-1均呈負(fù)相關(guān)(r<0，P<0.05)，IGF-1水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長(zhǎng)徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期均呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。見表3。

表3 轉(zhuǎn)化組女童血清維生素D、IGF-1與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、超聲指標(biāo)等的相關(guān)性

指標(biāo)卵泡最大徑rP乳房Tanner分期rPIGF-1rP維生素D-0.4920.006-0.5100.004-0.5040.002IGF-10.5100.0040.4920.010--

2.4不同乳房消退女童PT轉(zhuǎn)化為ICPP的轉(zhuǎn)化率比較 完全消退組、反復(fù)增大組、持續(xù)不退組間PT轉(zhuǎn)化為ICPP的轉(zhuǎn)化率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同乳房消退女童PT轉(zhuǎn)化為ICPP的轉(zhuǎn)化率比較

2.5血清維生素D、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PT向ICPP轉(zhuǎn)化的價(jià)值 以血清維生素D、IGF-1水平單獨(dú)檢測(cè)值及二者預(yù)測(cè)概率值為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，維生素D、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PT向ICPP轉(zhuǎn)化的曲線下面積分別為0.846(95%CI:0.790～0.902)、0.861(95%CI:0.803～0.919)、0.911(95%CI:0.869～0.952)，特異度分別為72.5%、83.1%、69.7%，靈敏度分別為84.9%、75.5%、94.3%。見圖1。

圖1 血清維生素D、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PT向ICPP轉(zhuǎn)化的ROC曲線

2.6PT向ICPP轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以PT是否轉(zhuǎn)化為ICPP作為因變量，以維生素D、IGF-1、HLH峰值、L峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長(zhǎng)徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期、乳房消退情況為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，低水平維生素D、高水平IGF-1及反復(fù)增大或持續(xù)不消退乳房是PT轉(zhuǎn)化為ICPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表5 PT向ICPP轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸模型分析

3 討 論

臨床中PT確診兒童部分易轉(zhuǎn)化為ICPP[7]。ICPP主要是因下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動(dòng)，下丘腦分泌和釋放促性腺激素釋放激素加快，激活并刺激垂體釋放促性腺激素，加速性腺發(fā)育，性激素分泌增多致使生殖器發(fā)育，導(dǎo)致兒童第二性特征過早出現(xiàn)[8-9]。作為兒科常見內(nèi)分泌疾病，ICPP不僅影響兒童智力和性心理，而且還會(huì)引發(fā)各類社會(huì)問題[10]。目前第二性特征發(fā)育狀況是評(píng)估及診斷ICPP的主要依據(jù)，但尚缺乏早期預(yù)測(cè)ICPP的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

維生素D在骨健康、鈣磷代謝中是一個(gè)十分重要的調(diào)節(jié)劑，維生素D缺乏將增加肥胖、心血管疾病等慢性疾病的發(fā)病率，維生素D缺乏已成為全球性公共健康問題[11]。研究表明，長(zhǎng)期缺乏維生素D可導(dǎo)致兒童身材矮小、發(fā)育遲緩、佝僂病等[12]。鐘龍青等[13]研究顯示，健康女童維生素D水平高于性早熟女童，血清維生素D變化可能影響性早熟發(fā)病。本研究中轉(zhuǎn)化組血清維生素D水平低于未轉(zhuǎn)化組(P<0.05)，推測(cè)維生素D缺乏可能與PT轉(zhuǎn)化為ICPP有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示，維生素D水平與ICPP女童LH峰值/FSH峰值、骨齡等呈負(fù)相關(guān)[14]，與本研究結(jié)果部分一致。IGF-1屬于促生長(zhǎng)多肽，具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用，且在骨骼生長(zhǎng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[15-16]。HE等[17]研究顯示，ICPP女童IGF-1水平顯著高于正常健康女童；張丹丹等[18]研究中表明，初診時(shí)高水平IGF-1可能是快進(jìn)展型青春期的重要標(biāo)志之一。本研究中轉(zhuǎn)化組血清IGF-1水平高于未轉(zhuǎn)化組(P<0.05)，提示青春期性激素協(xié)同影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進(jìn)PT轉(zhuǎn)化及IGF-1分泌；進(jìn)一步研究顯示，轉(zhuǎn)化組維生素D與IGF-1呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，且低水平維生素D及高水平IGF-1均是PT轉(zhuǎn)化為ICPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。梁珍花等[14]研究表明，維生素D缺乏的ICPP女童IGF-1水平更高，與本研究結(jié)果具有一致性；ZHAO等[19]研究顯示，維生素D可能與ICPP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，佐證了本研究中的多因素分析結(jié)果。推測(cè)維生素D缺乏可能影響相關(guān)激素表達(dá)，促使下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動(dòng)，下丘腦刺激垂體釋放促性腺激素，加速性腺發(fā)育和性激素分泌，加速青春期進(jìn)展，促進(jìn)IGF-1分泌。除維生素D、IGF-1外，本研究中乳房消退情況也是PT轉(zhuǎn)化ICPP的影響因素，提示臨床上要密切隨訪初診時(shí)血清維生素D、IGF-1異常且乳房反復(fù)增大或持續(xù)不消退的PT女童，通過血清維生素D、IGF-1預(yù)測(cè)PT向ICPP轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)ICPP。

綜上所述，低水平維生素D、高水平IGF-1及反復(fù)增大或持續(xù)不消退乳房是PT轉(zhuǎn)化為ICPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上需重視此類PT女童，預(yù)防PT轉(zhuǎn)化為ICPP。