丁苯酞對腦梗死患者側(cè)支循環(huán)作用的研究進(jìn)展

蒙坤祥

（平南縣中醫(yī)醫(yī)院，廣西 貴港，537300）

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見病癥，主要是指腦供血突然中斷后引發(fā)的腦組織缺血缺氧性壞死，患者常伴神經(jīng)功能障礙，具有較高的患病率、致殘率與病死率，給患者及其家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)與壓力[1]。據(jù)調(diào)查，我國現(xiàn)有2.9 億人心血管病患者，其中腦梗死占比77%左右[2]。故針對腦梗死患者需及時采取有效的治療措施，以穩(wěn)定患者病情，促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)。相關(guān)研究顯示，腦梗死發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，以腦梗死損傷與缺血性再灌注損傷為主要病理過程，一旦腦組織因缺血、缺氧而壞死，并形成軟化灶時，已無法挽救中心壞死區(qū)，故及時恢復(fù)缺血腦組織血流灌注，搶救半暗帶組織具有一定的積極作用[3]。丁苯酞（dl-3-n-Butylphthalide，NBP）是治療腦梗死常用藥物，可顯著提升缺血區(qū)血流流量，促使腦微循環(huán)重建，進(jìn)而緩解神經(jīng)功能缺損，誘發(fā)腦組織保護(hù)作用[4]。因此本文就NBP 對腦梗死患者側(cè)支循環(huán)作用的研究進(jìn)展做一綜述，旨在日后臨床使用NBP治療腦梗死提供一定的理論依據(jù)。

1 側(cè)支循環(huán)的代償途徑

腦側(cè)支循環(huán)主要是指當(dāng)大腦供血產(chǎn)生障礙，可經(jīng)過其他血管到達(dá)缺血區(qū)病灶，進(jìn)而使缺血組織供血代償，對患者缺血半暗帶的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生一定影響[5]。（1）一級側(cè)支循環(huán)：一級側(cè)支循環(huán)主要是指Wills 環(huán)血流代償，其是最為重要代償方式，具有開放早、開放程度最大等優(yōu)點(diǎn)，是與左右半球與前后循環(huán)溝通的重要結(jié)構(gòu)[6]。但Wills 環(huán)個體差異較大，在普通人群中，Wills環(huán)完整率高達(dá)42%～52%，因結(jié)構(gòu)的變異對血流代償也產(chǎn)生一定影響。（2）二級側(cè)支循環(huán)：二級側(cè)支循環(huán)主要是指軟腦膜合支、眼動脈及其他相對較小的側(cè)支。若Wills 環(huán)結(jié)構(gòu)變異無法滿足大腦供血，二級側(cè)支循環(huán)即可開放，而軟腦膜吻合支可向皮質(zhì)表面提供雙向動脈血，是大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）與前動脈（Arteria cerebri anterior，ACA）、后動脈（posterior cerebral artery，PCA）等溝通的主要渠道[7]。相關(guān)研究得出，軟腦膜側(cè)支循環(huán)是影響腦梗死預(yù)后的主要因素之一，為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死患者最主要、做多見代償方式之一[8]。（3）側(cè)支循環(huán)三級：屬于新生血管，此側(cè)支循環(huán)形成需數(shù)天。

2 NBP 對腦梗死側(cè)支循環(huán)的作用

2.1 促微血管形成NBP 是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，是治療腦梗死新藥，化學(xué)式為G12H14O2，其對側(cè)支循環(huán)改善的機(jī)制中，以促新生血管形成（側(cè)支循環(huán)三級）為主，考慮原因可能是與NBP 上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白與mRNA 的表達(dá)，促使堿性成纖維生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）蛋白與mRNA 的表達(dá)，阻止血小板源性生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF-B）介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，阻止血管壁重構(gòu)等作用相關(guān)[9]。其中VEGF 可有效促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與毛細(xì)血管瓣生成，促使新生血管形成，進(jìn)而增加微血管通透性，且VEGF 還可直接產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)與神經(jīng)保護(hù)效果，進(jìn)而加強(qiáng)細(xì)胞活性，提升其存活能力。bFGF 可有效促進(jìn)新生血管生成，并抗興奮性氨基酸毒性，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，同時bFGF 能夠有效保護(hù)神經(jīng)元與抗缺血性腦損傷。PDGF-B能夠有效刺激多種細(xì)胞分裂與增殖，其參與多種血管性疾病發(fā)生、發(fā)展。研究得出，缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）基因轉(zhuǎn)錄能夠刺激血管生成。正常腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)少量HIF-1α蛋白，促使胱天蛋白酶3 表達(dá)降低，進(jìn)而預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。相關(guān)研究顯示，在大鼠心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，NBP 治療組大鼠VEGF 與bFGF 等促血管生長因子增加，Notch1基因表達(dá)水平上升，大鼠心功能改善，表明NBP 能夠促進(jìn)心肌梗死大鼠促血管生成因子在缺血心肌中的表達(dá)，促進(jìn)缺血心肌血管再生[10]。劉信東、王欣[11]等人研究顯示，對120 例急性腦梗死患者給予NBP 治療，結(jié)果顯示，NBP 能顯著改善腦梗死患者顱內(nèi)血流動力學(xué)指標(biāo)，改善側(cè)支循環(huán)的數(shù)量和分級，增加顱內(nèi)血流量?？灼鹆?、劉娟[12]等人研究顯示，早期使用NBP 注射液治療基底節(jié)區(qū)腦梗死，結(jié)果顯示，NBP 注射液治療可促進(jìn)梗死部位的側(cè)支循環(huán)建立。

2.2 解除微血管痙攣、增加微動脈管徑與血流量NBP 能夠改善缺血區(qū)腦灌注，促使缺血區(qū)腦血流量增加，促使腦缺血后腦的能量代謝改善，減輕神經(jīng)功能缺損程度[13]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NBP 能夠增加缺血區(qū)腦血量，改善微循環(huán)，縮小局灶性腦缺血后梗死面積，減輕腦水腫等[14]。同時研究顯示發(fā)現(xiàn)，NBP 還可明顯增加蛛網(wǎng)膜下腔出血后尾狀核血流量，主要是源于經(jīng)過花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）代謝，可選擇性抑制AA 及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多種生理、病理過程，進(jìn)而解除微血管痙攣，促進(jìn)微循環(huán)改善。AA 是以腦細(xì)胞膜磷脂為主要成分，大腦缺血，可使磷脂酶A2（phospholipasea2 pla2，PLA2）激活，莫磷脂可分解成大量AA。而AA 及其代謝產(chǎn)物能夠介導(dǎo)多種生理、病理過程，其中包括增加血腦屏障通透性、誘導(dǎo)血管收縮等[15-16]。NBP 能夠促進(jìn)血管舒張因子NO 釋放，促使腦血管擴(kuò)張，增加腦血流量。葛曉航、劉樂喜[17]等人對急性腦梗死患者給予NBP 治療，結(jié)果顯示，NBP 可促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提升腦血管儲備能力。劉丹、王桂賢[18]對煙霧病合并腦梗死患者給予NBP 治療，結(jié)果顯示NBP 序貫治療可改善患者腦血管灌注量變化，促使其側(cè)支循環(huán)代償情況改善。

3 小結(jié)

腦梗死是臨床常見心腦血管疾病，NBP 是治療腦梗死有效藥物，可促進(jìn)患者側(cè)支循環(huán)建立。在側(cè)支循環(huán)構(gòu)成過程中，僅有三級側(cè)支循環(huán)能夠?yàn)槿藶楦深A(yù)，促使新生血管形成。NBP 能夠經(jīng)過促進(jìn)新生血管形成，促使細(xì)微血管痙攣解除，增加微動脈管徑與血流量等促進(jìn)腦梗死部位側(cè)支循環(huán)建立，進(jìn)而改善缺血腦組織微循環(huán)，縮小梗死面積，進(jìn)而減輕神經(jīng)功能損傷。在未來，臨床仍需進(jìn)行更多的前瞻性研究，以進(jìn)一步加深對NBP在腦梗死患者側(cè)支循環(huán)作用的研究，有望給腦梗死患者帶來新的藥物治療選擇。