激素和炎癥機制對妊娠結局的影響

汪錫金

寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院 寧夏 銀川 750000

現(xiàn)代婦女健康面臨的挑戰(zhàn)為孕產(chǎn)婦﹑胎兒因素與不良產(chǎn)科結局之間的關系。研究顯示，不孕和生殖障礙對妊娠有不良影響，如子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥﹑多囊卵巢綜合征和子宮肌瘤。生殖障礙和輔助生殖技術（A RT）也影響妊娠結局。此外，高齡孕婦的不孕率增加，這也增加了產(chǎn)科危險因素。因此，生殖障礙婦女常有多重危險因素導致不良產(chǎn)科結局。激素和炎癥與女性生殖功能相關，包括排卵﹑月經(jīng)﹑胚胎著床﹑妊娠。激素異常和高炎癥狀態(tài)可能導致免疫內(nèi)分泌紊亂，誘發(fā)妊娠并發(fā)癥。本文旨在評估子宮和胎盤組織是否存在炎癥﹑激素和代謝功能的障礙，患有子宮肌瘤﹑子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥﹑多囊卵巢綜合征和不明原因不孕等可能導致妊娠相關疾病。

1 生殖障礙孕婦不良的妊娠結局和新生兒結局

1.1 多囊卵巢綜合征PCOS

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女中常見的疾病，以高雄激素血癥和卵巢功能失調為特征。PCOS母體并發(fā)癥風險增加[1]，對生育和妊娠結局有負面影響。孕期及新生兒并發(fā)癥風險包括早期流產(chǎn)﹑妊娠期糖尿?。℅DM）﹑妊娠期高血壓疾?。≒IH）﹑早產(chǎn)（PTB）﹑低出生體質量（LBW）和需剖宮產(chǎn)等。嚴重不良妊娠結局和COS不同表型特征相關[2]。PCOS和糖耐量異常婦女5%～40%可發(fā)展為GDM。PCOS婦女妊娠PTB發(fā)生率為6%～15%，高雄激素PCOS婦女PTB和先兆子癇（PE）發(fā)生的風險增加2倍。此外，PCOS婦女妊娠期宮頸機能不全發(fā)生率高。PCOS婦女的新生兒并發(fā)癥風險較大，包括新生兒死亡﹑早產(chǎn)和更高的新生兒重癥監(jiān)護室住院。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥

子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性的慢性炎性疾病。子宮內(nèi)膜異位癥患者通過自然或ART妊娠產(chǎn)科并發(fā)癥具有爭議性。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者通過ART獲得妊娠時早產(chǎn)或小孕周（SGA）嬰兒大約是其他子宮內(nèi)膜異位癥的2倍。接受IVF的子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生胎盤前置和產(chǎn)后出血的風險更高，而自然懷孕的婦女流產(chǎn)﹑早產(chǎn)和胎盤并發(fā)癥發(fā)生率較高。首次妊娠的子宮內(nèi)膜異位癥患者有著更高的SGA嬰兒﹑GDM﹑胎膜早破（pPROMs）和PTB，母嬰住院時間更長[3]。子宮腺肌癥婦女早產(chǎn)和pPROMs風險增高。子宮內(nèi)膜異位癥婦女接受IVF，雖然卵母細胞較少，但對受精率和活產(chǎn)沒有影響[4]。

1.3 子宮肌瘤

子宮肌瘤是育齡期婦女最常見的良性腫瘤，與不良產(chǎn)科結局相關，包括產(chǎn)前﹑產(chǎn)時和產(chǎn)后并發(fā)癥。子宮肌瘤和早產(chǎn)相關，子宮肌瘤（＞5cM）與早產(chǎn)顯著相關。子宮肌瘤也和胎先露異常，胎兒生長受限（FGR），胎盤前置或胎盤早剝相關[5]，產(chǎn)后出血發(fā)生率更高。子宮肌瘤的妊娠期婦女發(fā)病最常見是早產(chǎn)，更長時間的新生兒住院治療。

1.4 不明原因不孕或ART

不明原因不孕無論是否治療都增加了PIH和PE﹑PTB和剖宮產(chǎn)術的風險[6]，通過ART的孕婦這些風險增加。通過IVF或ISCI獲得的單胎妊娠顯示產(chǎn)前出血﹑PIH﹑GDM﹑FGB﹑引產(chǎn)﹑pRROM﹑PTB和剖宮產(chǎn)術的風險增加。母親其他并發(fā)癥風險增加，包括胎盤前置﹑胎盤早剝和陰道流血。不明原因不孕婦女圍產(chǎn)期新生兒發(fā)病率更高，即使沒使用ART。妊娠超過6個月時，隨著孕周的增加，在此期間未接受藥物治療，早產(chǎn)﹑SGA風險增加，新生兒健康狀況差。單胎IVF新生兒不良結局類似。宮腔內(nèi)人工授精（IUI）單胎孩子圍產(chǎn)期不良結局風險更高，與ICSI類似，較IVF結局好?？肆_米芬促排卵與SGA高風險相關，而FSH治療與不良妊娠結局無關。

2 生殖障礙婦女不良妊娠結局的發(fā)病機制

子宮肌瘤﹑子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥﹑PCOS和不明原因不孕的發(fā)病機制可能影響妊娠結局，與激素異常﹑炎癥﹑代謝紊亂﹑蛻膜功能障礙和血管疾病等相關。這些疾病導致PTB﹑FGR﹑GDM﹑胎盤病理和PIH風險增加[7]，可能是子宮內(nèi)膜﹑子宮肌層﹑宮頸或胎盤解剖位置異常的環(huán)境誘發(fā)了產(chǎn)科并發(fā)癥。

2.1 子宮內(nèi)膜

子宮內(nèi)膜病變可導致不孕癥，不良的子宮內(nèi)膜容受性與子宮肌瘤﹑子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥﹑PCOS等相關，子宮內(nèi)膜環(huán)境異?？赡芡ㄟ^激素﹑代謝和炎癥機制導致不良妊娠結局。妊娠的形成與發(fā)育需要協(xié)調胚胎植入和滋養(yǎng)細胞侵入母體蛻膜，伴隨子宮螺旋動脈的重塑。增生﹑植入﹑滋養(yǎng)細胞侵入子宮內(nèi)膜是必須的步驟，某個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題將導致子宮內(nèi)膜功能障礙，可能誘導產(chǎn)科并發(fā)癥。PCOS和子宮內(nèi)膜異位癥中存在激素異常，子宮內(nèi)膜受體表達改變，子宮內(nèi)膜功能障礙導致滋養(yǎng)層細胞蛻膜侵入改變。PCOS中子宮內(nèi)膜生長和分化受高雄激素血癥影響，由于雄激素和雌激素受體超表達。PCOS子宮內(nèi)膜也顯示出孕激素受體（PR）基因表達的改變[8]。PCOS子宮內(nèi)膜間質成纖維細胞由受損的孕激素介導蛻膜。促炎細胞因子﹑趨化因子和基質金屬蛋白酶釋放和免疫細胞趨化作用等異?？赡芤鹜懩ぱ軆?nèi)滋養(yǎng)細胞侵入受損，增加了PTB﹑FGR和PIH的發(fā)生[8]。

炎癥通路激活可能和隨后的胎盤﹑蛻膜間相互作用的免疫或血管功能障礙相關，導致FGR﹑PE和PTB。PCOS與慢性低水平炎癥狀態(tài)相關，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素-6（IL-6）和IL-1，黏附因子﹑卵泡抑素和C-反應蛋白。此外，PCOS氧化壓力指數(shù)增加激活炎癥轉錄因子-κB（NF-κB）。局部和全身炎癥通路增加和活性氧被認為是子宮內(nèi)膜異位癥不良妊娠結局的主要病因。細胞增殖和凋亡的改變，增加了氧化應激，增加了子宮內(nèi)膜前列腺素（PG）產(chǎn)生和環(huán)氧化酶的表達最終影響蛻膜化，子宮內(nèi)膜容受性降低，影響妊娠結局。子宮內(nèi)膜異位癥的超炎癥狀態(tài)影響孕早期蛻膜和滋養(yǎng)層之間的相互作用，影響絨毛膜和蛻膜之間的相互作用，激活了妊娠晚期P TB機制[9]。

子宮內(nèi)膜下肌瘤也顯示出過度的炎癥，基質金屬蛋白酶上調，炎癥細胞因子如IL-1，轉化生長因子-β和TNF-α，可能導致PTB[10]。黏膜下和肌壁間肌瘤婦女的子宮內(nèi)膜顯示巨噬細胞浸潤顯著增多，趨化因子CCL-2和PGF-2表達增加。這些改變導致蛻膜化受損，導致不良妊娠結局。

2.2 子宮肌層

子宮肌層參與維持妊娠和分娩進程。子宮肌層通過內(nèi)分泌﹑旁分泌和免疫調節(jié)因子來主動調節(jié)。孕激素維持妊娠，通過調節(jié)子宮肌層實現(xiàn)，如果從母體循環(huán)中去掉孕激素或受體，可能導致產(chǎn)程發(fā)動[11]。在早產(chǎn)和子宮內(nèi)膜異位癥婦女中PR在子宮肌層表達明顯改變，這種異常的激素環(huán)境使孕婦PTB風險增加。在分娩時子宮肌層的促炎性細胞因子和P G s是重要的。子宮肌瘤的特點是慢性炎癥環(huán)境和降低的縮宮素酶活性，子宮肌瘤誘發(fā)PTB和pPROM。此外，子宮收縮機能失調，宮腔解剖學畸形和隨后低質量的胎盤形成導致了過早啟動產(chǎn)程。子宮內(nèi)膜異位癥慢性炎癥在激活未成熟子宮收縮力上起了重要作用。TNF-α和IL-1β增加COX-2的表達或子宮肌細胞PGF-2的產(chǎn)生，而IL-6上調縮宮素受體的表達。CRH和CRH-R起重要作用，啟動子宮肌層分娩動因，通過調節(jié)細胞適應增加的慢性炎癥因子和轉換成促收縮表型，增加對激素信號和機械力的反應。研究顯示子宮轉換相關蛋白增加PTB發(fā)生率，通過口服選擇性COX -2抑制劑塞來昔布改變這種狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)PGs是子宮肌層收縮必不可少的。

2.3 子宮頸

子宮頸在妊娠和分娩時變化較大，膠原蛋白﹑彈性蛋白﹑蛋白聚糖和透明質酸負責充分的拉伸強度。激素功能障礙和炎癥機制可能在降低宮頸外基質和促進宮頸機能不全方面起作用。PCOS婦女激素環(huán)境改變可能通過不穩(wěn)定的宮頸膠原蛋白影響宮頸機能，導致宮頸機能不全。增加的雄激素和硫酸脫氫表雄酮促進宮頸修復，增加膠原酶活性和減少纖維膠原組織[12]。

2.4 胎盤和胎膜

胎盤異常是導致不良產(chǎn)科結局的重要原因，潛在的胎盤機制與不良的妊娠結局和生殖障礙有關。子宮內(nèi)膜和子宮肌層交界區(qū)域（JZ）在人類胎盤形成中具有重要作用，患有子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥的婦女存在胎盤形成的深處螺旋動脈重塑缺陷。缺乏足夠的蛻膜轉化，血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞阻滯JZ水平，沒有深入到肌層螺旋動脈，解釋了pPROM和PTB的血管阻力。血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞浸入的比率和程度在PCOS孕婦中顯著降低。PCOS患者的胎盤質量﹑厚度﹑密度和體積減少，形態(tài)更不規(guī)則。轉鐵蛋白﹑纖維蛋白原變種﹑激肽原-1﹑膜聯(lián)蛋白-2和過氧化物酶-2超表達在PE和PCOS婦女中，與這些疾病相關[13]。研究發(fā)現(xiàn)，ART懷孕后子宮-胎盤的生長和血管發(fā)育受損，ART和胚胎移植減少血管細胞增殖，血管密度和血管生成因子，導致胎盤血管發(fā)育減少，胎盤功能差，胎兒生長發(fā)育不良[14]。

2.5 性甾體激素和受體

在PCOS婦女中胎盤合成甾體激素功能改變，3β－羥基類固醇脫氫酶1增加，P450芳香化酶活性降低，促成高雄激素[12]。激素變化與誘導排卵有關，在ART圍著床期和胚胎形成早期持續(xù)存在，通過影響胎盤滋養(yǎng)細胞分化和改變細胞類型的分布。ART懷孕的胎盤質量／出生體質量比率通常較高。增加IVF的胎盤質量可確保正常胎兒生長。如果母胎交換障礙，可能導致流產(chǎn)或不良妊娠結局，如生長受限。動物實驗研究顯示，ART胎盤中多數(shù)胎盤營養(yǎng)轉運蛋白下調，包括氨基酸﹑葡萄糖載體和鈣﹑鐵﹑硫胺素和牛磺酸轉運蛋白基因。

2.6 代謝通路

新陳代謝機制調節(jié)PCOS相關的胎盤血管功能障礙，通過增加血管收縮物質和內(nèi)皮素的敏感性，減弱血管舒張的影響。妊娠期高胰島素血癥誘導血管收縮，導致淺著床和胎盤3種亞型的氮氧化物合成酶表達改變。轉錄激活因子3調節(jié)胎盤營養(yǎng)轉運，在PCOS婦女的胎盤中它的信號轉導增加，與妊娠并發(fā)癥相關。

3 炎癥機制

如子宮內(nèi)膜﹑子宮肌層和宮頸所示，改變的炎癥機制在生殖障礙婦女的胎盤中被發(fā)現(xiàn)。合體滋養(yǎng)細胞凋亡和脫落的產(chǎn)物廣泛損傷內(nèi)皮細胞的完整性，減少子宮胎盤血流，激活一系列分子效應導致組織缺氧，血栓形成，內(nèi)皮細胞功能失調和不良妊娠結局。過度的氧化應激和補體激活導致胎盤損害，異常的胎盤發(fā)育，廣泛的內(nèi)皮細胞激活，釋放抗血管生成因子。凝血酶上調促炎癥趨化因子，導致內(nèi)皮細胞功能紊亂或異常的內(nèi)皮細胞激活，提高了內(nèi)皮細胞的滲透性和血小板聚集，這些是PE的臨床表現(xiàn)。肥胖婦女的胎盤促炎巨噬細胞浸潤增加，IL-1﹑TNF-α和IL-6表達水平較高，與趨化細胞因子中性粒細胞表達增加相關。母體和胎兒的促炎癥環(huán)境可能造成不良妊娠結局，如GDM和PE。炎癥是子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥和PTB之間有密切的關系。絨毛外滋養(yǎng)細胞PAR-1和PAR-2可能在維持胎盤的循環(huán)上起作用。妊娠PTB羊膜間質細胞顯示PRA-1激活，這種酶也參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制。ART操作導致胎盤炎癥增加通過IL-6途徑和更大的氧化應激，胎盤炎癥和氧化應激是導致PTB﹑LB W關鍵性因素。

4 結論

PCOS﹑子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥﹑子宮肌瘤和不明原因的不孕癥患者顯示了一系列的子宮內(nèi)膜﹑子宮肌層﹑宮頸和胎盤的變化，這些成為不良妊娠結局的基礎。懷孕前激素功能失調包括高雄激素血癥，孕激素抵抗和高胰島素血癥損害了子宮胎盤形成機制。代謝障礙在PCOS中流行，而炎癥機制在子宮內(nèi)膜異位癥﹑子宮腺肌癥和子宮肌瘤中更重要，ART影響胎盤的適應功能。因此，異常的子宮內(nèi)膜和子宮肌層的激素﹑炎癥機制導致了PTB，而激素﹑代謝紊亂導致了PE或GDM。