復發(fā)性卵巢癌治療方法的研究進展

肖明明

杭州市第一人民醫(yī)院 浙江 杭州 310000

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性中常見的惡性腫瘤，所有卵巢癌中約有85%～90%起源于上皮，晚期上皮性卵巢癌患者在完成標準治療后復發(fā)或持續(xù)存在[1]。卵巢癌的標準治療方案為腫瘤細胞減滅術和以鉑類為基礎藥物的聯合化療方案，但有80%的患者經標準治療后仍會出現疾病復發(fā)[2]。晚期卵巢癌婦女，絕大多數面臨會經歷多次復發(fā)，且間隔時間越來越短。復發(fā)性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）通常不能治愈，常用治療手段用于延長患者的生存期（overall survival，OS）。ROC的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，因其復發(fā)率高，治療產生的毒性強，且后續(xù)每種治療方法的生活質量均較差。越來越多的共識認為，ROC的治療目標應是減輕癌癥相關癥狀，維持生活質量和延長壽命。目前針對ROC患者可選擇單獨或聯合使用包括手術治療﹑化療﹑放療﹑靶向治療，免疫療法，中藥等手段。對于持續(xù)鉑敏感的ROC患者，可以控制疾病至5年或更長時間。目前，針對控制ROC的治療方法例如靶向治療（抗血管生成藥物﹑聚合酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑），可進一步改善患者的生存率。二次腫瘤細胞減滅術的作用仍然是研究的主題，正在進行的隨機對照試驗將為其有效性和安全性提供證據。本文主要介紹復發(fā)性卵巢癌治療方法的最新進展，結合相關文獻作一綜述。

1 復發(fā)性卵巢癌概述

1.1 復發(fā)性卵巢癌的分類

根據最后一次鉑類藥物到疾病復發(fā)的時間間隔，將患者分類為鉑敏感性﹑鉑耐藥性和鉑難治性。無鉑間隔時間≥6個月的患者被視為鉑敏感，達到臨床完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）并被確定在6個月內復發(fā)的患者被視為鉑耐藥，而在一線治療期間未達到CR或疾病繼續(xù)進展的患者被視為鉑類難治性患者。

目前，鉑類再治的間隔（platinum-free interval，PFI）一直被認為是影響復發(fā)和預后的主要因素[3]。鉑類化學療法仍然是治療鉑類敏感性疾病的主要手段。盡管這些定義對于臨床試驗目的和確定治療方法有局限性，實際上，基于此分類，很可能代表后續(xù)化療的控制能力。對于ROC患者，PFI是對化療預后的最重要預測指標，也是PFS和OS的最重要影響因素。

1.2 復發(fā)性卵巢癌診斷

ROC處于晚期，惡性程度高，由于ROC無特定的癥狀，因此，沒有早期篩查和檢測方式。因此，大約75%的患者被診斷時就已經處于晚期（Ⅲc期及Ⅳ期）。目前，臨床尚無明確針對性的實驗室指標來監(jiān)測ROC的治療療效及預后，盡管血清腫瘤標志物CA125被用于腫瘤復發(fā)的初步診斷和監(jiān)測，但無證據表明僅CA125濃度升高可以預測治療預后。臨床上一部分患者盡管無復發(fā)的跡象和癥狀，但CA125水平仍升高[4]，因此，需要其他腫瘤生物標記物評估對治療的反應。與鉑耐藥性ROC比較，鉑敏感ROC患者中BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）基因的遺傳突變更常見，這些患者對治療的反應更好，并且比無突變的患者具有更大的生存優(yōu)勢[5]。

2 分子靶向治療

復發(fā)性卵巢癌的難治性在于，傳統(tǒng)的治療方式對其并不敏感，因此，分子靶向藥物的出現為ROC患者的繼續(xù)治療帶來新的希望。直到近幾年，ROC一直沒有明確的治療選擇方案，很多患者只能再進行二線及以上的重復化療。很多鉑敏感的患者在多次化療后，逐漸產生化療藥物耐藥，也難以獲得較好的療效。因此，分子靶向治療等較新的治療方式在多次復發(fā)患者的治療中變得越來越重要。

分子靶向藥物主要包括抗血管生成藥物﹑PARP抑制劑等。靶向治療可與化療聯合使用，也可在化療后用于患者的維持治療，經實驗證明，靶向藥物可顯著延長患者的生存期，具有較好的臨床效果。

2.1 抗血管生成藥物

抗血管生成藥物是重要的分子靶向藥之一。腫瘤的成長依賴新血管的產生，而血管內皮生成因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在此過程中起重要作用，抗血管生成藥則通過抑制該途徑達到臨床治療目的。多項研究[6]對血管內皮生成因子單克隆抗體如貝伐單抗（BV），或其受體抑制劑如西地尼布﹑帕唑帕尼進行深入研究，表明驅動腫瘤相關血管生成的因素與治療預后之間存在影響關系。

2.1.1 貝伐單抗（BV）

在OCEANS研究[7]中，兩組鉑敏感ROC患者被分為吉西他濱﹑卡鉑加安慰劑組，另一組則添加了貝伐單抗（BV），且化療結束后繼續(xù)使用BV維持治療，直到疾病進展或產生相應臨床癥狀。實驗證明，BV與化療藥物聯合使用可延長患者的PFS（12.4個月vs.8.4個月；HR=0.48；95%CI：0.39～0.61；P＜0.001），但對OS差異無統(tǒng)計學意義（33.6個月vs.32.9個月；HR=0.96；95%CI：0.77～1.18；P=0.65）[8]。并且，采用靶向維持治療與不良事件發(fā)生率增加相關，例如惡心，嘔吐，腹瀉，疲勞和高血壓，因此，需要降低劑量。OCEANS實驗中，實驗組臨床癥狀緩解率更高（79%vs.57%；P＜0.001），高血壓（17%vs.1%）﹑蛋白尿（9%vs.1%）﹑非中樞神經出血（6%vs.1%）發(fā)生率更高。GOG-0213實驗提示，貝伐單抗聯合化療對鉑敏感的ROC患者的OS無影響（42.6個月vs.37.3個月，HR=0.84，95%CI：0.69～1.01），但使PFS改善（13.8個月vs.10.4個月；HR=0.63；95%CI：0.53～0.74；P＜0.001）以及客觀反應（78%vs.59%，P＜0.001）。根據OCEANS試驗和GOG-0213，FDA于2016年批準了貝伐單抗聯合化療用于治療鉑敏感ROC的患者。在Ⅲ期隨機AURELIA研究中，將鉑類耐藥ROC患者隨機分為接受或不接受貝伐單抗的化療組，研究結果顯示，接受貝伐單抗組PFS明顯改善（3.4個月vs.6.7個月，HR=0.48，95%CI：0.38～ 0.60，P ＜ 0.001）。

2.1.2 帕唑帕尼﹑西地尼布

分子靶向藥物還包括帕唑帕尼﹑西地尼布等。帕唑帕尼是一種激酶和血小板衍生的生長因子受體的多激酶抑制劑，AGO-OVARl6研究將化療后未復發(fā)的卵巢癌患者分為兩組，分別給予安慰劑和帕唑帕尼，結果表明，帕唑帕尼組比安慰劑組PFS延長，但是OS并無明顯改善[9]。

ICON6研究中納入456例女性鉑敏感ROC患者，分別采用紫杉醇和卡鉑（A組），紫杉醇和卡鉑加西地尼布（B組），紫杉醇和卡鉑加西地尼布，以及西地尼布維持治療（C組）。實驗結果證明，西地尼布對鉑敏感ROC患者有積極作用，B組及C組的生存期均長于A組[10]。

2.1.3 Trebananib

Trebananib是一種針對血管生成素的重組肽體，已在鉑敏感或鉑耐藥性疾病患者隊列中進行研究[11]。在Ⅲ期TRINOVA1隨機研究中，將患者隨機分為單純紫杉醇組和Trebananib聯合紫杉醇組，結果表明實驗組在PFS方面具有顯著優(yōu)勢（7.2個月vs.5.4個月，HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P ＜ 0.001）。

2.2 PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑是一種新型分子靶向藥物，大量研究證明，PARP抑制劑可顯著延長ROC患者的PFS，但PARP的最佳給藥時間和持續(xù)時間仍是一個研究方向。PARP抑制劑（PARPi）已成為復發(fā)性EOC的最佳批準靶治療選擇之一，特別是對鉑類敏感性ROC。目前用于卵巢癌的PARP抑制劑包括奧拉帕尼（Olaparib）﹑瑞卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）。PARP抑制劑維持治療使用范圍已經由BRCA突變型患者擴大到整個鉑敏感ROS患者人群。

2.2.1 奧拉帕尼（Olaparib）

有研究表明，與單純化療比較，奧拉帕尼聯合維持治療患者的PFS顯著延長，且對BRCA突變患者同樣有效[12]。SOLO-2試驗選取BRCA突變的鉑敏感ROC患者作為實驗對象，結果顯示，奧拉帕尼維持治療患者的PFS顯著改善（19.1個月vs.5.5個月，HR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.001）。2017年8月，FDA批準將Olaparib用作ROC婦女（具有和不具有BRCA突變）的維持治療，這些婦女已達到鉑類化療的CR或PR標準[13]。2019年ASCO發(fā)布了Ⅲ期臨床試驗的研究結果，SOLO-3實驗[14]中，Olaparib組中位PFS較對照組延長4個月，達到13.4個月，該實驗證明Olaparib對接受過二線或多線化療治療的ROC患者有效，可延長其PFS。近期有研究關于不同靶向藥物聯合使用對ROC患者PFS的影響，PAOLA-1/ENGOTov25實驗[15]將患者隨機分為Olaparib聯合BV維持治療組和BV單藥組，聯合組中位PFS較單藥組明顯延長（22.1個月vs.16.6個月，P＜0.0001）。

2.2.2 尼拉帕尼（Niraparib）

有臨床研究證實，尼拉帕尼在治療卵巢癌方面是有效的，ENGOTOVl6NOVA試驗[16]將BRCA突變患者分為兩組，結果表明，尼拉帕利組的PFS有顯著延長（21.0個月vs.5.5個月；HR=0.27；95%CI：0.017～0.41；P＜0.001）。非BRCA突變患者的PFS長于安慰劑組（9.3個月vs.3.9個月，HR=0.45，P＜0.001）。另外，在同源重組缺陷（HRD）陰性患者的實驗中，可發(fā)現尼拉帕利組PFS也同樣有所改善（6.9個月vs.3.8個月；HR=0.58；95%CI：0.36～0.92；P=0.02）。研究顯示，無論是否攜帶gBRCA或HRD的ROC患者，使用尼拉帕尼治療可延長PFS，尼拉帕尼具有廣泛適用性。

2.2.3 瑞卡帕尼（Rucaparib）

瑞卡帕尼已被實驗證實對BRCA突變患者的治療有效，Ariel3試驗[17]旨在評估3個亞組（BRCA突變﹑HRD陽性﹑意向性治療人群）對瑞卡帕尼的敏感性。BRCA突變患者中，瑞卡帕尼組PFS長于安慰劑組（16.6個月vs.5.4個月，HR=0.23，P＜0.0001）。在HRD患者中，瑞卡帕尼組PFS也有延長（13.6個月vs.5.4個月；HR=0.32，P＜0.0001）。在意向性治療人群中，瑞卡帕尼組PFS長于安慰劑組（10.8個月vs.5.4個月；HR=0.36，P＜0.0001）。在ROC患者中，奧拉帕尼已被證明無論BRCA突變如何，PFS均會顯著改善，而尼拉帕尼無論BRCA突變和HRD狀況如何，PFS均會得到改善[18]。表明PARP藥物敏感性可能還有其他潛在的預測性生物標記和機制。也表明盡管奧拉帕尼和尼拉帕利布的療效在BRCA突變人群中最高，但其他患者也可能從中受益，因為在雜合性低基因缺失（LOH）較低的野生型BRCA陽性患者中，患者PFS也有所改善。

3 化療

3.1 鉑敏感ROC

鉑敏感ROC患者應以鉑類單獨或聯合使用其他藥物治療，在考慮治療方式時，應結合患者的歷史病情及治療情況﹑合并癥和身體狀況等。在ICON4AGO-OVAR2.2實驗[20]中，紫杉醇和鉑聯合用藥方案可以改善總生存期 OS（24個月vs.29個月；HR=0.82；95%CI：0.69～0.97；P=0.023）。GCIG進行的一項Ⅲ期研究，隨機分配單獨使用卡鉑或卡鉑加吉西他濱，以治療21d為1個周期的治療方法，實驗結果表明，卡鉑加吉西他濱聯合治療組PFS延長。在OVA-301研究中，672例鉑敏感患者被隨機分配接受聚乙二醇化脂質阿霉素（PLD）或PLD聯合曲貝替定（Trabectedin）的治療,結果顯示，聯合治療組患者PFS延長（9.2個月vs.7.5個月；HR=0.73；95%CI：0.56～ 0.95，P＜ 0.05)。

3.2 鉑耐藥ROC

鉑耐藥ROC患者對常規(guī)藥物的敏感度很低，因此，治療的主要目的在于對復發(fā)癥狀進行針對性治療，盡可能降低毒性，關注患者生活質量的提高。可選擇藥物包括PLD﹑拓撲替康﹑紫杉醇﹑吉西他濱﹑培美曲塞及口服依托泊苷等。在選擇治療方案時，考慮重點在于該治療方式對患者生活質量的改善程度，潛在的毒性等方面，確定效果最佳的用藥方式。4手術治療有研究顯示，二次腫瘤細胞減滅術對ROC患者的治療有一定的積極意義，而是否選擇姑息性手術以及手術預后主要取決于手術中殘留病灶的大小。Fan等研究表明，R0術后ROC患者RS及OS均顯著長于殘留病灶＞1cm的患者。NCCN臨床實踐指南建議二次手術治療的手術指征為：①ROC患者在首次化療結束后6～12個月復發(fā)；②獨立病灶可完全切除；③無腹腔積液。即患者如果有腹水﹑腫瘤轉移﹑初次手術后無瘤間期＜6個月或一般狀態(tài)差無法耐受手術者，則不建議采用手術治療。要考慮將手術作為ROC患者的治療選擇，必須選擇合適的手術患者，主要應該關注患者的疾病表現，通過術前的影像學檢查輔助診斷。同時要考慮其工作狀態(tài)年齡和合并癥，且對患者治療意愿和動機的了解也很重要。

4 放療

有學者研究表明，放療是ROC治療的有效手段，臨床上的不良反應輕微。放療相對于化療和靶向治療，可以減少毒性﹑降低風險，且價格較低﹑性價比高。也有研究表明，放療在ROC患者的應用范圍有限，常用于姑息性治療，旨在盡量延長患者的生存期，相對提高患者的生存質量。多次復發(fā)﹑無法手術及化療耐藥的患者可考慮輔助化療方案。有腫瘤殘留的患者，可將局部放療用于化療后的支持治療。有效地將放療與化療結合使用，可加強對腫瘤的抑制作用，實現延長患者生存期的目的。傳統(tǒng)放療經過改善，已發(fā)展出多種新的放療方式，如可調節(jié)劑量分布的調強化療，可高劑量聚焦的立體定向放療，近距離發(fā)射伽馬射線的125I粒子植入放療等。傳統(tǒng)的治療方式通過改進，可提高放射治療的靶向性，減少不良反應的產生。因此，目前放療在ROC患者中的應用仍然有較大爭議，仍需要眾學者對其進行嘗試和探索。

5 總結

多數患有ROC的婦女會經歷多次疾病復發(fā)，且間隔時間越來越短。目前，ROC的治療原則為姑息性治療，不要求完全治愈。在制定方案時，需考慮患者的個人情況，藥物毒性及經濟情況等，選擇性價比最高的治療方式。靶向治療的療效得到多項研究的證實，可在常規(guī)化療后用于長期維持治療，起越來越重要的作用。其他治療方案，如放療﹑免疫治療﹑中藥治療等方式也值得更多的嘗試。綜上所述，復發(fā)性卵巢的治療仍有許多亟待解決的問題，還需要更進一步的臨床試驗，相信隨著新技術和新藥物的出現，復發(fā)性卵巢癌患者的預后將會明顯改善。正確的治療方案選擇，經驗豐富的團隊以及跨專業(yè)﹑跨學科的合作，能為患者提供最佳治療效果。