老年肝癌患者肝儲備功能評估研究進(jìn)展

孔銀 張有成

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 1 肝病科；2普通外科，甘肅 蘭州 730000)

流行病學(xué)研究表明，60歲以上的人口占世界人口的11%〔1〕。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，到2050年，這一比例將翻一番，達(dá)到15億人。2000～2030年，美國65歲及以上人口比例預(yù)計(jì)將從12.4%上升到19.6%，歐洲將從12.6%上升到20.3%〔2〕。中國60歲以上老年人占社會總?cè)丝诘?13%，而肝癌作為中國惡行腫瘤第三位，在老年人中的發(fā)病率亦逐漸增加，老年肝癌患者占總肝癌患者數(shù)的47.5%〔3～5〕。老年肝癌患者因其肝臟生理的特殊性，且往往合并高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺部疾病等基礎(chǔ)疾病，因此進(jìn)行全身狀態(tài)評估及肝儲備功能評估至關(guān)重要。本文將針對老年肝癌患者肝儲備評估研究進(jìn)展及采取措施進(jìn)行綜述。

1 老年肝臟生理特殊性

老年人肝臟生理有其特殊性〔6〕。第一，肝臟體積和血流量減少。肝臟縮小至其原始大小的1/3，在女性中更為明顯，肝臟血流量減少1/3，尤其在75歲以上受試者中。第二，老年人肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞和血竇毛細(xì)血管數(shù)量減少，肝細(xì)胞體積隨著年齡的增長而減少。肝細(xì)胞多倍體的頻率隨著年齡的增長而增加，并與功能障礙或線粒體數(shù)量減少有關(guān)。第三，纖維化和脂肪變性的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加。纖維化是肝臟受損后再生導(dǎo)致的結(jié)果。對氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老和線粒體穩(wěn)態(tài)破壞的反應(yīng)可以解釋為什么老年患者纖維化和脂肪變性的風(fēng)險更大。第四，免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長而變化：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、外周B細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能降低，樹突細(xì)胞的抗原呈遞功能和T細(xì)胞活化功能有缺陷。老年肝臟的生理特性導(dǎo)致其在面臨各種刺激因素后肝臟更容易受到損傷。

2 年齡并非肝癌患者肝切除術(shù)和肝移植的禁忌證

目前對于肝癌治療共識是：對于肝功能代償良好的可切除肝癌傾向于肝切除術(shù)，肝功能失代償?shù)脑缙诟伟﹥A向于行肝移植術(shù)〔5〕。國際肝臟外科學(xué)組制定了肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)標(biāo)準(zhǔn)，PHLF的發(fā)生率為15%～50%〔7〕。年齡對PHLF的影響目前有所爭議〔8〕。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究探討70歲以上老齡肝癌患者肝切除術(shù)的安全性，研究納入148名患者，分為≥70歲組(n=68)和<70歲組(n=84)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與<70歲組相比，≥70歲組心血管事件發(fā)生率(13.2% vs 2.4%)、術(shù)后ICU入住率(48.5 vs 17.9%)更高，但兩組間術(shù)后其他并發(fā)癥、死亡率及術(shù)后住院時間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔9〕。國外一項(xiàng)研究結(jié)果同樣表明高齡患者也可以安全地進(jìn)行肝切除術(shù)。Shimada等〔10〕研究納入796例肝癌患者，包括高齡組(≥80歲，n=49)，老年組(≥65歲且<80歲，n=363)，青年組(<65歲，n=384)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組術(shù)后生存率及復(fù)發(fā)率無明顯差異。肝功能儲備可能對高齡患者的長期生存具有重要意義。如果患者一般狀況良好，則不應(yīng)避免對患有肝細(xì)胞癌(HCC)的高齡患者進(jìn)行肝切除術(shù)，因?yàn)檫@些患者的預(yù)后與非老年人相同。在對高齡患者進(jìn)行肝切除術(shù)時，外科醫(yī)生可能必須盡最大努力盡可能多地保留殘肝。年齡也并非肝移植的禁忌證，在美國和歐洲，肝移植受者的年齡在過去15年里穩(wěn)步增長〔11〕。例如，美國65歲及以上的肝移植受者比例從2002年的9%上升到2017年的20%〔11,12〕，在歐洲移植領(lǐng)域，從2012年到2016年，65歲及以上的肝移植患者數(shù)量增加了16%〔11,13〕。

3 肝儲備功能的評估

3.1常規(guī)肝功能檢測 應(yīng)行常規(guī)生化檢測，包括血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白、凝血因子、膽紅素、血小板等。此外，由于我國肝癌患者主要病因是肝硬化和慢性乙肝病毒感染，因此進(jìn)行肝硬化、門脈高壓、肝炎病毒學(xué)檢查等也是必需的。透明質(zhì)酸(HA)是一個較新的生化參數(shù)，可以作為肝纖維化的指標(biāo)。HA是一種糖胺聚糖，由結(jié)締組織細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，只從血液中攝取，由肝臟的竇狀內(nèi)皮細(xì)胞代謝。因此，血中HA濃度可認(rèn)為是對肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和整個肝臟功能的反映。研究報(bào)道，無論在原發(fā)性還是繼發(fā)性肝臟腫瘤患者中，都發(fā)現(xiàn)HA與幾乎所有常規(guī)肝臟參數(shù)之間存在顯著正相關(guān)〔14〕。

3.2臨床評分系統(tǒng) 臨床上用來肝功能評價主要評分系統(tǒng)包括Child-Pugh評分、終末期肝病模型(MELD)評分及白蛋白-膽紅素(ALBI)分級?？傮w而言，在我國Child-Pugh評分是臨床上常見評估方法之一，尤其是對于合并肝硬化的肝癌患者評價價值更大，但顯然，由于其指標(biāo)中包括腹水及肝性腦病的程度，研究者往往會帶有一定主觀性，使用中存在局限性。MELD評分在臨床上更多的是用來判定肝移植患者的中短期生存率，評分公式為：R=9.6×ln〔肌酐(mg/dl)〕+3.8×ln〔膽紅素(mg/dl)〕+11.2×ln〔國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)〕+6.4× 病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為 0，其他原因肝硬化為 1)， MELD評分越高，生存率越低〔15〕。而對于選擇性肝切除術(shù)后的PHLF的發(fā)生率及死亡率方面的價值尚需要更多臨床研究。ALBI分級是一種較新的評分模型，有學(xué)者提出用ALBI分級來評價肝儲備功能及預(yù)后。多個地區(qū)的研究表明，ALBI分級對肝癌患者總生存率的預(yù)測作用與Child-Pugh相似〔16〕。在接受肝切除術(shù)的HCC患者中，ALBI分級比Child-Pugh評分能更準(zhǔn)確地預(yù)測總生存期和PHLF〔16,17〕。但是，也有研究報(bào)道，ALBI在涉及肝硬化失代償狀態(tài)患者的預(yù)后預(yù)測能力方面不如MELD評分〔18〕。國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較了Child-Pugh評分與ALBI分級對肝癌患者HPLF和預(yù)后的預(yù)測價值〔19〕，研究共納入226例肝癌患者，其中有將近50%患者為≥60歲的老年患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在預(yù)測HPLF方面，肝功能 Child-Pugh評分和ALBI分級對應(yīng)受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分別為0.642和0.813，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Kaplan-Meier曲線的分析表明：Child-Pugh A級肝癌患者中位生存時間為30.6個月，B級為25.2個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而ALBI 1級的中位生存時間為29.6個月，2級為31.0個月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。此研究結(jié)果提示ALBI在預(yù)測HPLF更優(yōu)于Child-Pugh，而在預(yù)測術(shù)后生存方面，Child-Pugh可能更佳。

3.3肝功能動態(tài)評估指標(biāo)

3.3.1吲哚菁綠(ICG)15 min滯留率(ICGR15) ICG是一種與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)，在靜脈注射后2～3 min內(nèi)均勻分布在血液中。ICG只由肝臟排出，并排泄到膽汁中，而不伴有肝內(nèi)結(jié)合過程，給藥20 min后，約97%的染料被排出。ICGR15被認(rèn)為是評估肝細(xì)胞癌患者肝功能儲備的最佳鑒別試驗(yàn)〔14〕。ICG 清除試驗(yàn)更多的是與其他評估方法結(jié)合在一起進(jìn)行評估。馬雪松等〔20〕的研究表明，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶血小板比值(APRI)及ICGR15與肝癌患者HPLF存在相關(guān)性，相對于單純使用ICGR15或APRI，聯(lián)合使用APRI-ICGR15的AUC更大，靈敏度和特異度更高。邱烽等〔21〕的研究表明，聯(lián)合ICGR15和殘肝體積比兩項(xiàng)檢測可以提高預(yù)估肝儲備的準(zhǔn)確性，有助于降低HPLF發(fā)生率。在使用ICGR15評估肝儲備時，應(yīng)該注意到其存在的一些不足之處：ICG清除試驗(yàn)主要反映的是整體肝功能，而忽視了肝臟的局部差異性，比如一些肝硬化肝癌患者其肝臟存在功能性分流〔14〕。

3.3.2釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)磁共振成像(MRI) Gd-EDB-DTPA為一種常用的肝細(xì)胞特異性對比劑，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI可以直觀地觀察肝臟的解剖信息，并且對于肝臟儲備功能做出評估。Gd-EOB-DTPA 通過腎臟代謝和膽汁代謝，兩種途徑消除的量幾乎相等〔22〕。有研究報(bào)道Gd-EDB-DTPA增強(qiáng)MRI比ICG清除試驗(yàn)?zāi)芨玫仡A(yù)測PHLF〔23〕。Kim等〔23〕使用肝膽相MRI測量相對肝增強(qiáng)(RLE)和殘余肝細(xì)胞攝取指數(shù)(rHUI)定量測定肝細(xì)胞功能，并和ICG清除試驗(yàn)及未來剩余肝體積(FRLV)的AUC進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):rHUI的AUC較其他指標(biāo)更大(P<0.05)。

3.4反映肝臟硬度及纖維化的檢查 相當(dāng)一部分肝癌患者往往繼發(fā)于肝硬化，因此肝纖維化或硬化方面的檢查至關(guān)重要。研究報(bào)道，有肝纖維化的患者肝切除術(shù)后死亡率差14%，而無纖維化的死亡率僅為1%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔24〕。肝穿刺活檢是一項(xiàng)用來評估纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)檢測手段，但其為一種有創(chuàng)操作，且局部穿刺不能反映肝臟整體情況。因此，臨床醫(yī)生更多地采用無創(chuàng)手段，用來評估肝纖維化或硬度，包括超聲彈性成像、MRI彈性成像(MRE)等〔25〕。

3.4.1超聲測定肝臟硬度 超聲彈性成像技術(shù)成熟，發(fā)展快，二維實(shí)時剪切波彈性成像(2D-SWE)可以幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行術(shù)前肝儲備功能的評估。薛立云等〔26〕的回顧性研究旨在了解2D-SWE在評估PHLF的價值，通過對行肝切除術(shù)的274例HCC患者進(jìn)行回歸分析，患者年齡19～80歲，中位年齡(56±11)歲，結(jié)果表明，由2D-SWE測得的肝臟硬度測值、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、層黏連蛋白是PHLF的獨(dú)立預(yù)測因子，進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測模型，其診斷PHLF的AUC高于MELD評分及Child-Pugh分級，且研究結(jié)果得到外部試驗(yàn)驗(yàn)證。龍海怡等〔27〕研究結(jié)果同樣表明，基于2D-SWE構(gòu)建的預(yù)測模型可以用來預(yù)測術(shù)后PHLF發(fā)生。該研究一共納入HCC患者101例，年齡為27～76歲，中位年齡(54.5±10.9)歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有38.9%患者發(fā)生PHLF。Logistic回歸分析顯示INR、肝臟硬度及腫瘤最大徑是PHLF的獨(dú)立危險因素。進(jìn)一步構(gòu)建的預(yù)測模型表明AUC為0.842(95%CI：0.763～0.921)，顯著高于ALBI評分、MELD評分及Child-Pugh評分。2D-SWE具有超聲無創(chuàng)、兼?zhèn)洹⒅貜?fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，可以用來作為常規(guī)超聲補(bǔ)充，目前需要更深入的研究，進(jìn)行大樣本、多中心的實(shí)施，以獲得更多的臨床證據(jù)。

3.4.2MRE MRE目前被認(rèn)為是檢測肝纖維化最準(zhǔn)確的無創(chuàng)診斷工具。MRE具有高度的重復(fù)性。該技術(shù)具有高重現(xiàn)性的一個原因是MRE能夠從大部分肝實(shí)質(zhì)中獲得肝硬度測量值，且肝臟的MRE不受肝臟脂肪變化的影響，不受磁體強(qiáng)度的影響，且研究表明肝硬度測值不受用于肝臟成像的釓造影劑的影響〔28〕。Lee等〔29〕探討了MRE測量肝硬度在HCC患者肝切除術(shù)預(yù)后價值。研究納入144例巴塞羅那診所A期HCC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬度值是PHLF的顯著預(yù)測因素，ROC分析提示，肝硬度≥4.02 kPa是唯一顯著影響總生存率的因素。

相對MRE而言，超聲彈性成像技術(shù)成本更低和可行性更強(qiáng)，但其主觀性更強(qiáng)，準(zhǔn)確性和可靠性更低、失敗率更高。對于哪種方法是最好的這一點(diǎn)一直存在爭論，臨床使用通常取決于措施的可行性和臨床機(jī)構(gòu)的專業(yè)和經(jīng)驗(yàn)知識。

3.5肝體積評估 目前臨床上使用最廣泛的是CT重建法計(jì)算肝臟體積，主要項(xiàng)目涉及肝臟總體積(TLV)、殘肝體積(FLR)、功能性肝體積(FLV)、減去腫瘤的肝臟體積，并計(jì)算FLR/TLV、FLR/FLV等指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積(SLV)是基于體重和體表面積計(jì)算得出〔30〕。盡管多項(xiàng)研究表明這些評估指標(biāo)等均是預(yù)測HPLF的重要因素，但目前確切臨界值并無定論〔30〕。

4 老年肝癌患者的臨床對策

術(shù)前評估肝臟儲備功能及FLR至關(guān)重要，直接影響治療方案的選擇及患者HPLF的發(fā)生。對于Child-Pugh A級的正常肝臟患者，預(yù)留肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積(EFLV)比值應(yīng)≥30%；對于Child-Pugh A級的肝硬化患者，若ICGR15<10%，EFLV比值應(yīng)≥40%；若ICGR15為≥10%且<20%，EFLV比值應(yīng)≥60%；若ICGR15為≥20%且<30%，EFLV比值應(yīng)≥80%；若ICGR15為≥30%且<40%，只能行限量肝切除；若ICGR15≥40%或Child-Pugh評分為B級，建議只能行腫瘤剜除術(shù)〔7，31〕。

對于無法一期切除的老年腫瘤患者可以考慮行腫瘤轉(zhuǎn)化治療。肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化治療主要治療目的是提高肝功能分級、通過介入手術(shù)促使保留側(cè)肝臟體積增大、必要時多種方式諸如局部放化療、免疫治療等到達(dá)預(yù)期使得切除術(shù)得以開展〔32〕。在實(shí)際臨床工作中，需要認(rèn)識到短時間內(nèi)兩次手術(shù)對于老年患者來說，手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，應(yīng)該更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)孛鞔_其適應(yīng)證。