神經(jīng)炎癥介導(dǎo)阿爾茨海默病及運(yùn)動(dòng)調(diào)控炎癥的機(jī)制

閻祉圩 池瑞 彭艷 張日輝

(沈陽(yáng)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110102)

早在二十世紀(jì)初，Alzheimer醫(yī)生就對(duì)由于認(rèn)知功能喪失最終死亡的患者的腦進(jìn)行組織學(xué)分析，在皮層中發(fā)現(xiàn)了顆粒性病灶，因?yàn)槠涫鞘孜话l(fā)現(xiàn)并報(bào)道此疾病的學(xué)者，因此把這種疾病稱(chēng)為阿爾茨海默病(AD)〔1〕。對(duì)于AD病理的認(rèn)識(shí)是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，從20世紀(jì)90年代初期開(kāi)始，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)一直是AD病理學(xué)的主要觀點(diǎn)〔2〕，它指出AD病理發(fā)展順序先是由于淀粉樣β肽(Aβ)產(chǎn)生與清除之間不平衡而導(dǎo)致Aβ積累，繼發(fā)微管相關(guān)蛋白Tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的沉積，并最終引發(fā)突觸及神經(jīng)元功能障礙和凋亡〔3〕。但更多的證據(jù)顯示Aβ沉積與疾病臨床表現(xiàn)之間沒(méi)有相關(guān)性,許多AD患者大腦中沒(méi)有Aβ沉積，相反，老年非AD患者大腦顯示出與AD患者一樣多的Aβ斑塊〔4～8〕。這提示淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)并不能完全擬合AD病理，可能存在其他病理機(jī)制參與并調(diào)控AD進(jìn)程。來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，大部分AD風(fēng)險(xiǎn)基因與神經(jīng)免疫和炎癥相關(guān)，這表明免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在AD病理中起到的作用遠(yuǎn)超目前人們的理解〔9,10〕。當(dāng)前對(duì)AD神經(jīng)炎癥理解是，在AD早期由膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)參與了Aβ清除，但隨著疾病的發(fā)展膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)又加重了AD的病理進(jìn)程。

運(yùn)動(dòng)已被證明可以通過(guò)減少Aβ和tau蛋白沉積來(lái)對(duì)抗AD病理〔11〕，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)的抗炎特性也得到了越來(lái)越多研究的支持〔12,13〕，但運(yùn)動(dòng)能否改善AD神經(jīng)炎癥及其相關(guān)機(jī)制仍未解明。本文將綜述AD神經(jīng)炎癥的機(jī)制、神經(jīng)炎癥對(duì)認(rèn)知及突觸可塑性的影響，并探討運(yùn)動(dòng)降低AD神經(jīng)炎癥潛在的生物學(xué)機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)改善AD提供理論依據(jù)。

1 AD神經(jīng)炎癥及其機(jī)制

1.1神經(jīng)炎癥及其標(biāo)志物 神經(jīng)炎癥是腦應(yīng)對(duì)感染、腦外傷、自身免疫或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的代謝毒物等刺激而發(fā)生的免疫反應(yīng)，涉及小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞(AC)、神經(jīng)元等〔14～17〕。包括AD、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥等多種神經(jīng)退行性疾病由神經(jīng)炎癥所誘導(dǎo)〔18,19〕，膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性因子水平升高被認(rèn)為是推動(dòng)上述疾病進(jìn)程的重要因素。

在靜息或非炎癥條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞具有一個(gè)微小的且分布神經(jīng)遞質(zhì)受體、模式識(shí)別受體、細(xì)胞因子和趨化因子受體的細(xì)胞體和許多延伸到微環(huán)境的突起〔20〕。這賦予小膠質(zhì)細(xì)胞監(jiān)測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)和調(diào)節(jié)突觸可塑性的能力(免疫監(jiān)控)〔21,22〕。與巨噬細(xì)胞類(lèi)似，被認(rèn)為是大腦常駐免疫細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞按功能差異可分為：分泌炎性因子并伴有吞噬功能受損的促炎型(M1)型，和通過(guò)分泌抗炎因子和營(yíng)養(yǎng)因子改善炎癥，促進(jìn)組織愈合的抑炎型(M2)型〔23〕。目前認(rèn)為M1和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，在疾病過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞激活可以從M2型變?yōu)镸1型〔24〕。

研究〔25〕表明，在神經(jīng)炎癥或局部缺血狀況下AC也可誘導(dǎo)出“A1”和“A2”兩種具有顯著功能差異的表型。當(dāng)A1型激活時(shí)，它會(huì)釋放白細(xì)胞介素(IL)-1α,IL-6,腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用〔26〕。相反當(dāng)A2型激活時(shí)，其可以分泌大量諸如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等促進(jìn)神經(jīng)元的存活和生長(zhǎng)并參與突觸修復(fù)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子〔25,27,28〕。AC和周細(xì)胞與彼此緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞纏繞形成血腦屏障(BBB)〔29〕。因此當(dāng)腦內(nèi)炎癥介導(dǎo)A1型AC活化時(shí)，其過(guò)度分泌的炎性因子會(huì)破壞BBB并使其通透性增加，BBB通透性增強(qiáng)被認(rèn)為是腦內(nèi)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的標(biāo)志。

1.2神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)凋亡 許多促凋亡通路激活是由炎癥誘發(fā)的信號(hào)分子介導(dǎo)的，這表明神經(jīng)炎癥可直接介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡〔30〕。凋亡細(xì)胞甚至?xí)閷?dǎo)相鄰細(xì)胞的免疫反應(yīng)，例如，凋亡神經(jīng)元可以釋放含有l(wèi)et-7 miRNA的外泌體,相鄰神經(jīng)元接受外泌體后,會(huì)誘導(dǎo)Toll樣受體(TLR)7激活,并通過(guò)進(jìn)一步激活其下游信號(hào)分子,進(jìn)而導(dǎo)致炎性因子的釋放,最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變〔31〕。AD患者的腦脊液(CSF)含有大量的let-7 miRNA，通過(guò)鞘內(nèi)注射將let-7 miRNA胞外引入野生型小鼠的CSF中會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性〔32〕。據(jù)此，神經(jīng)炎癥在神經(jīng)凋亡中扮演了雙重作用，其同時(shí)是凋亡的誘因和結(jié)果，這似乎也提示針對(duì)神經(jīng)炎癥的干預(yù)可能改善神經(jīng)退行性進(jìn)程。

1.3神經(jīng)炎癥在基因水平介導(dǎo)AD病理機(jī)制 通過(guò)結(jié)合遺傳連鎖研究、候選基因研究、全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)、全基因組測(cè)序和全外顯子組測(cè)序研究，已經(jīng)確定了30多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)〔33〕。在這些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)中，經(jīng)過(guò)功能基因組學(xué)驗(yàn)證包括排名靠前的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因載脂蛋白(APOE)和髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)2在內(nèi)的超過(guò)50%的基因突變與小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)免疫密切相關(guān)。此外，表觀基因組學(xué)分析表明，AD的GWAS基因位點(diǎn)會(huì)優(yōu)先富集與先天免疫過(guò)程有關(guān)的增強(qiáng)子序列〔34〕。這些研究從基因水平闡釋?zhuān)窠?jīng)炎癥對(duì)AD病理起到主導(dǎo)的作用。

1.4AD神經(jīng)炎癥 腦內(nèi)Aβ沉積和NFTS觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞激活,激活的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)改變其分泌特性，以降解和消除Aβ斑塊和NFT為目標(biāo)，但結(jié)果卻收效甚微〔35〕。也有觀點(diǎn)認(rèn)為膠質(zhì)細(xì)胞活化可能在AD早期，甚至在Aβ出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在〔36,37〕。Aβ斑塊被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和AC包圍，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌含有胰島素降解酶(IDE)的外泌體直接降解Aβ或通過(guò)降解Aβ前體蛋白(APP)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(AICD)減少APP的含量,間接減少Aβ的產(chǎn)生〔38,39〕。Aβ斑塊清除的同時(shí)伴隨著腦內(nèi)免疫反應(yīng)的激活，活化的膠質(zhì)細(xì)胞開(kāi)始釋放TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6等炎性因子，炎性因子會(huì)誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞激活，刺激它們分泌更多的炎性因子，并通過(guò)減少抗炎因子(IL-4，IL-10)分泌來(lái)響應(yīng)AD活化，最終以前饋的方式維持炎癥〔40、41〕。過(guò)量的Aβ會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3炎性小體，NLRP3復(fù)合物的組裝導(dǎo)致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-1的裂解和激活，從而觸發(fā)下游因子IL-1β和IL-18的加工和釋放，并最終通過(guò)細(xì)胞焦亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，相反NLRP3炎性體缺乏使小膠質(zhì)細(xì)胞偏向M2表型，并導(dǎo)致APP/早老蛋白(PS)1AD模型中Aβ的沉積減少,這說(shuō)明NLRP3/caspase-1軸在AD發(fā)病機(jī)理中可能發(fā)揮重要作用〔42〕。但Saresella等〔43〕實(shí)驗(yàn)證實(shí)至少NLRP3和NLRP1兩種不同的炎癥小體復(fù)合物的激活才可以擬合AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥。NLRP3炎性小體同樣參與Tau磷酸化的進(jìn)程，NLRP3炎性體功能的喪失通過(guò)調(diào)節(jié)Tau激酶和磷酸酶降低了Tau過(guò)度磷酸化和聚集〔44〕。因此神經(jīng)炎癥增加可導(dǎo)致高磷酸化Tau啟動(dòng)，這也與Tau病理在AD中遲發(fā)表現(xiàn)相契合。上述慢性活化的小膠質(zhì)細(xì)胞增多并啟動(dòng)神經(jīng)元周期性死亡進(jìn)程，稱(chēng)為“反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生癥”〔45〕，此時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞多為M1型。目前關(guān)于M2型小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化的具體機(jī)制不清，但聚(ADP-核糖基)化(PARylation)可能是小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1型的分子開(kāi)關(guān)之一〔46〕。

遺傳數(shù)據(jù)表明，AC表達(dá)APOE、聚集素、分揀蛋白相關(guān)受體(SORL)1等AD風(fēng)險(xiǎn)基因〔47〕。既往研究認(rèn)為相較于AC，小膠質(zhì)細(xì)胞預(yù)先參與AD病理且發(fā)揮更重要的作用，但Orre等〔48〕對(duì)APP/ PS1小鼠皮層中急性分離的小膠質(zhì)細(xì)胞和AC進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄分析,發(fā)現(xiàn)AC的免疫改變較小膠質(zhì)細(xì)胞更明顯。AC能夠吞噬Aβ肽，這一過(guò)程可能取決于其ApoE狀態(tài)，這表明ApoE多態(tài)性可能通過(guò)影響AC的Aβ吞噬而影響發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)〔49〕。AC參與維持突觸傳導(dǎo)，在AD動(dòng)物模型的早期，AC的萎縮會(huì)對(duì)突觸連接產(chǎn)生持久的影響，從而導(dǎo)致認(rèn)知缺陷〔50〕。AC主要通過(guò)提高炎性因子和趨化因子的表達(dá)及調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生，內(nèi)化和降解而在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用〔51〕。AC清除Aβ的機(jī)制仍然不清，但有研究證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞中低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白(LRP)-1通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2，MMP9和IDE等降解酶和細(xì)胞降解途徑在大腦Aβ清除中起關(guān)鍵作用〔52〕。對(duì)人類(lèi)尸檢組織及Tau三轉(zhuǎn)基因(3xTG)-AD小鼠的腦組織觀察發(fā)現(xiàn),在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞旁，堆積的反應(yīng)性AC聚集在Aβ斑塊周?chē)?3～55〕。反應(yīng)性AC的特征是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)增加和功能受損，但結(jié)構(gòu)域沒(méi)有改變〔56〕。在大鼠的原代AC和AC-神經(jīng)元混合細(xì)胞培養(yǎng)物中，使用米諾環(huán)素可減少AC的炎癥反應(yīng)，并減少神經(jīng)元損失、caspase-3激活和caspase-3裂解的Tau產(chǎn)生。米諾環(huán)素已顯示抑制大鼠脊髓AC中的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)通路〔57〕。這證明NF-κB通路可能參與AC分泌神經(jīng)炎癥的過(guò)程。非編碼RNA(lncRNA)也廣泛參與AD神經(jīng)炎癥病理過(guò)程，許多l(xiāng)ncRNA在AD的發(fā)展中起重要作用，lncRNAMEG3在AD大鼠中表達(dá)下調(diào)，上調(diào)lncRNA MEG3水平可逆轉(zhuǎn)大鼠受損的空間學(xué)習(xí)記憶能力，并通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路來(lái)降低海馬神經(jīng)炎癥水平及AC激活〔58〕。

2 運(yùn)動(dòng)參與AD神經(jīng)炎癥調(diào)控

2.1運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞改善AD神經(jīng)炎癥 短期或長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)腦功能的影響已在各種AD小鼠模型中顯示，包括改善認(rèn)知能力、下調(diào)炎性因子水平，最重要的是改善Aβ沉積和Tau病理〔59〕。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)上調(diào)水孔蛋白(AQP)4表達(dá)并改變其排列分布，介導(dǎo)Aβ沉積清除的同時(shí)下調(diào)由Aβ誘發(fā)的膠質(zhì)細(xì)胞活化并驅(qū)使膠質(zhì)發(fā)生表型極化〔60,61〕。膠質(zhì)細(xì)胞極化既是AD神經(jīng)炎癥產(chǎn)生的原因又是疾病進(jìn)程的必然結(jié)果。跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可下調(diào)海馬中炎性因子表達(dá)，促進(jìn)抗炎介質(zhì)分泌并直接介導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M2型達(dá)到抑制神經(jīng)炎癥的目的〔62〕。Leem等〔63〕研究證實(shí)跑臺(tái)持續(xù)3個(gè)月可以顯著降低16月轉(zhuǎn)基因Tau小鼠中Tau磷酸化及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥水平。Leem的發(fā)現(xiàn)說(shuō)明即使在疾病晚期，運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕AD病理也可能起到關(guān)鍵作用。因此，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞改善AD神經(jīng)炎癥可能是通過(guò)清除Aβ、Tau減少對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的刺激避免其活化,并通過(guò)抑制炎性因子水平、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞表型極化，避免腦內(nèi)長(zhǎng)期處于高度神經(jīng)炎癥狀態(tài)，并抑制由炎癥誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡。但也有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)AD神經(jīng)炎癥及相應(yīng)病理改變的干預(yù)效果不佳。Svensson等〔64〕研究表明與久坐組相比，自主運(yùn)動(dòng)對(duì)五轉(zhuǎn)基因(5Xfad)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞因子和Aβ水平均無(wú)明顯改善。有研究進(jìn)一步揭示與久坐APP/PS1小鼠相比，APP/PS1運(yùn)動(dòng)組小鼠大腦中可溶性Aβ1～42、β分泌酶、γ分泌酶水平、硝基酪氨酸和過(guò)氧化物氧還原蛋白-1水平、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)+和離子鈣接頭蛋白-1水平和突觸蛋白和突觸素均無(wú)表達(dá)差異〔65〕。這證明運(yùn)動(dòng)對(duì)APP/PS1小鼠Aβ產(chǎn)生及沉積、氧化應(yīng)激、膠質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和突觸喪失均沒(méi)有改善效應(yīng)，甚至是在引入抗氧化劑作為干預(yù)手段之后。矛盾的結(jié)果可能是由于動(dòng)物模型的不同及運(yùn)動(dòng)方案(運(yùn)動(dòng)類(lèi)型、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間)的差異所導(dǎo)致〔66〕。運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)清除誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞活化的異常蛋白減輕腦內(nèi)炎癥狀態(tài)，并通過(guò)抑制炎性因子的激活避免膠質(zhì)細(xì)胞的激活。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控AD病理的有效性仍需探討，具體調(diào)控機(jī)制仍然不明。

2.2運(yùn)動(dòng)降低AD神經(jīng)炎癥促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生 在人類(lèi)尸檢組織和轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中都發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)發(fā)生在AD中可能改變〔67～69〕。海馬神經(jīng)發(fā)生可被雙向調(diào)控，炎癥被認(rèn)為會(huì)對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控，并會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔70〕。海馬中IL-1β的急劇增加導(dǎo)致認(rèn)知損害并伴隨海馬神經(jīng)發(fā)生下調(diào),Hueston等〔71〕發(fā)現(xiàn)IL-1β水平的升高可以選擇性地?fù)p害成年雄性SD大鼠模式分離任務(wù)。隨后發(fā)現(xiàn)，利用慢病毒誘導(dǎo)青春期雄性SD大鼠海馬中IL-1β的慢性過(guò)度表達(dá)，可觀察到海馬神經(jīng)發(fā)生減少，伴隨著海馬神經(jīng)突起分支水平的降低，但I(xiàn)L-1β過(guò)表達(dá)對(duì)Y迷宮的模式分離、新穎的物體識(shí)別或自發(fā)變換行為沒(méi)有影響，說(shuō)明IL-1β不損害神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的認(rèn)知功能〔72〕。這種相互矛盾的結(jié)果，說(shuō)明炎癥介導(dǎo)海馬神經(jīng)減少導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的水平可能具有年齡依賴(lài)性，考慮到散發(fā)性AD患者的年齡，AD患者腦中出現(xiàn)被神經(jīng)炎癥下調(diào)的神經(jīng)發(fā)生也就不足為奇。體外研究表明，在非激活狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放因子挽救神經(jīng)干細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化并可以增強(qiáng)和延長(zhǎng)培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生潛力〔73〕。然而，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致腦穩(wěn)態(tài)改變并產(chǎn)生細(xì)胞因子，引發(fā)廣泛性的腦內(nèi)炎癥，并通過(guò)減少神經(jīng)干細(xì)胞的存活而抑制海馬神經(jīng)發(fā)生〔74,75〕。

相反，運(yùn)動(dòng)卻可對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生正向調(diào)控，Tapia-Rojas等〔76〕研究證實(shí)自主運(yùn)動(dòng)可減少APP/PS1小鼠海馬神經(jīng)元凋亡，使齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生增加1.3倍，并使皮層及海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞激活1.5～2倍。Littlefield等〔77〕利用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)老年小鼠腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活化及由炎癥介導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生的減少，他們證明自主跑輪可上調(diào)BDNF共標(biāo)記的小膠質(zhì)細(xì)胞(M2型)的表達(dá)，并通過(guò)抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥水平來(lái)介導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生增加。CD200是一種抗炎糖蛋白，在神經(jīng)元、T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，其受體(CD200R)在膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá),AD患者和小鼠模型均顯示出年齡相關(guān)或Aβ誘導(dǎo)的CD200減少。將表達(dá)CD200的腺相關(guān)病毒注射入AD小鼠海馬中，恢復(fù)了齒狀回的亞顆粒和顆粒細(xì)胞層中神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和分化，體外研究證明，CD200還增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吸收〔78〕。運(yùn)動(dòng)已被證明通過(guò)上調(diào)CD200/ CD200R軸的表達(dá)，抑制帕金森小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并下調(diào)腦內(nèi)炎癥水平〔79〕。也有研究證實(shí)〔80〕，腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)腦內(nèi)高表達(dá)的炎癥水平可通過(guò)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)CD200/ CD200R通路激活來(lái)抑制，同時(shí)炎癥環(huán)境的改善也利于海馬神經(jīng)發(fā)生。據(jù)此，推測(cè)運(yùn)動(dòng)降低AD神經(jīng)炎癥促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生可能是通過(guò)CD200/ CD200R通路。跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)也可通過(guò)下調(diào)腦內(nèi)炎性因子水平及AC活化促進(jìn)腦內(nèi)整體抗炎環(huán)境，通過(guò)調(diào)控海馬齒狀回區(qū)的免疫活性增加了成年小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，同時(shí)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)還可以通過(guò)控制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和大腦免疫活性〔81〕。上述實(shí)驗(yàn)都表明運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)因炎癥介導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生下降。但也有實(shí)驗(yàn)證明〔82〕，運(yùn)動(dòng)雖可有效改善LPS下調(diào)的海馬神經(jīng)發(fā)生和學(xué)習(xí)記憶能力。這種有益效應(yīng)卻不是由于炎癥反應(yīng)的改變，而是由于恢復(fù)了LPS減少的BDNF信號(hào)通路。

2.3運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)BBB通透性調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥 腦中Aβ積累會(huì)誘導(dǎo)中樞彌漫性神經(jīng)炎癥，因此清除Aβ顯然成為改善AD病理的關(guān)鍵，參與中樞Aβ清除的結(jié)構(gòu)很多，其中發(fā)揮主導(dǎo)作用的是BBB。BBB上分布兩類(lèi)內(nèi)皮Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即負(fù)責(zé)把Aβ從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到外周的LRP1和將Aβ從外周轉(zhuǎn)送到腦內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，RAGE/LRP1的動(dòng)態(tài)平衡是維持腦內(nèi)Aβ穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。炎癥會(huì)誘導(dǎo)BBB處LRP-1水平降低和RAGE水平升高，導(dǎo)致腦中Aβ向周?chē)D(zhuǎn)運(yùn)失敗。BBB功能障礙同時(shí)會(huì)觸發(fā)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，然后增強(qiáng)β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，最終促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生。Aβ在腦和BBB功能障礙中的逐步積累可能會(huì)成為反饋回路，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙和AD發(fā)生〔83〕。運(yùn)動(dòng)可對(duì)BBB產(chǎn)生積極效應(yīng)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可抑制APP/PS1小鼠AC的激活及CD10和IDE兩類(lèi)Aβ降解酶的表達(dá)，并下調(diào)RAGE的表達(dá)水平，但LRP1水平卻無(wú)顯著改變〔84〕。這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)通過(guò)減少腦中Aβ水平而使Aβ降解酶及Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低，并通過(guò)降低AC激活對(duì)BBB起到保護(hù)作用。miRNA在BBB功能障礙中也扮演了一定的角色，它們?cè)诎ㄑ装Y在內(nèi)的許多病理中起著重要作用。炎性因子TNF-α和干擾素(IFN)-γ已被證明下調(diào)幾種特定的miRNA。miR-125a-5p，調(diào)節(jié)BBB緊密性并防止白細(xì)胞外滲,其在炎癥狀態(tài)下被下調(diào)〔85〕。運(yùn)動(dòng)可以介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌miR-98-3p和miR-125a-5p，兩種miRNA均可減輕內(nèi)皮炎癥起到血管保護(hù)效應(yīng)〔86〕。miR-143可調(diào)控PUMA(一種促凋亡分子)，PUMA與BBB損傷和通透性有關(guān)并且會(huì)降低緊密連接(TJ)蛋白表達(dá)，miR-143/ PUMA軸還參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化〔87,88〕，而運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)miR-143的水平〔89〕。綜上，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)控影響B(tài)BB的miRNA而降低由炎癥誘發(fā)的BBB功能障礙，降低AD神經(jīng)炎癥水平。

2.4不同運(yùn)動(dòng)對(duì)AD炎癥調(diào)控的差異性分析 急性運(yùn)動(dòng)可引起即時(shí)抗炎效應(yīng)，盡管這些作用是短暫的，但定期運(yùn)動(dòng)卻可固化這種抗炎作用〔90〕。運(yùn)動(dòng)可在外周器官中誘發(fā)整體抗炎作用，這些抗炎作用擴(kuò)散到大腦，降低了神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)〔91～93〕。運(yùn)動(dòng)也會(huì)直接干預(yù)中樞免疫反應(yīng)，對(duì)AD神經(jīng)炎癥起到關(guān)鍵調(diào)控作用。但應(yīng)注意不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)激活類(lèi)型和程度的差異，由于機(jī)體對(duì)運(yùn)動(dòng)的生物反應(yīng)與免疫反應(yīng)之間存在劑量反應(yīng)效應(yīng)，例如高強(qiáng)度的體育鍛煉已被證明能夠促進(jìn)炎癥水平〔94〕，據(jù)此運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫調(diào)控會(huì)產(chǎn)生雙重影響。針對(duì)AD患者進(jìn)行實(shí)際運(yùn)動(dòng)處方設(shè)計(jì)時(shí)考慮到患者年齡風(fēng)險(xiǎn)及體能儲(chǔ)備不足等因素都不應(yīng)對(duì)其進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。

綜上，到目前為止AD病理機(jī)制仍然未知，神經(jīng)炎癥雖然近期被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)AD病理最重要的部分，但仍不清楚它是疾病的原因還是后果。運(yùn)動(dòng)是否能改善AD神經(jīng)炎癥及相應(yīng)的病理改變也存在爭(zhēng)議。矛盾的結(jié)果可能來(lái)自動(dòng)物模型的不同和運(yùn)動(dòng)方案(運(yùn)動(dòng)類(lèi)型、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間)的差異。被炎癥負(fù)向調(diào)控的海馬神經(jīng)發(fā)生也可通過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)正向調(diào)控，但其具體機(jī)制仍然不清。神經(jīng)炎癥導(dǎo)致BBB功能障礙可被運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miRNA所修復(fù)，但是否還有其他機(jī)制仍待今后探究。本文首次嘗試探討了運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)miRNA調(diào)控炎癥誘發(fā)BBB功能障礙的可能機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)改善AD提供理論參考依據(jù)。