肝內(nèi)膽管癌綜合治療的進(jìn)展與爭議

齊中，程石

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普通外科，北京 100070

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)是起源于肝內(nèi)2級膽管至末梢膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌的10%～20%[1]，近年來ICC發(fā)病率逐年增加，美國自2000年以來以每年0.6/100 000的速度遞增[2]。ICC作為肝內(nèi)膽道上皮起源的惡性腫瘤，其獨特的生物學(xué)特性異于原發(fā)性肝細(xì)胞癌和肝外膽管癌，ICC惡性程度高，預(yù)后極差。截至目前，根治性外科手術(shù)仍然是治愈ICC的唯一手段，但由于其起病隱匿，只有約35%的病人可行根治性手術(shù)[3]，術(shù)后5年生存率也僅25%～40%[4]。近年來隨著ICC分子發(fā)病機(jī)制的深入研究，化療、局部治療、免疫及靶向治療正在逐步探索中，部分初始不可切除的ICC病人經(jīng)過綜合治療獲得降期甚至R0切除機(jī)會，并且綜合治療在術(shù)后輔助治療中也取得一定進(jìn)展。ICC的治療方法已從外科手術(shù)過渡到以手術(shù)為基石的多學(xué)科綜合治療模式。本文就近年來ICC的綜合治療進(jìn)展及相關(guān)爭議進(jìn)行闡述。

一、外科手術(shù)治療

根治性切除目前仍是唯一可能治愈ICC的方式，其理想方式應(yīng)能保證足夠的手術(shù)切緣以達(dá)到R0切除，同時殘余肝臟具備足夠的代償能力以免術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭。但目前手術(shù)治療方面爭議點仍較多，關(guān)于R0切除定義和是否行常規(guī)淋巴結(jié)清掃是其中焦點。ICC的R0切除目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中最具有爭議性話題是切緣距離，而切緣距離是影響ICC預(yù)后的重要因素之一[5]。切緣距離不夠造成R1切除，特別是當(dāng)腫瘤緊鄰重要結(jié)構(gòu)時，因此需要考慮是否聯(lián)合切除。一項研究表明在有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心，對于合適的病人聯(lián)合大血管切除可以獲得與單純肝切除相同的并發(fā)癥發(fā)生率和長期生存率[4]。而切緣距離過寬將引起術(shù)后殘肝體積不足導(dǎo)致肝衰竭，尤以合并肝硬化時為重。如何確定合適的切緣距離仍是目前需要研究的課題。筆者參與的一項國內(nèi)多中心回顧性研究結(jié)果提示寬切緣(≥1 cm)肝切除術(shù)可改善單發(fā)ICC病人總生存時間和無病生存期，但合并微血管侵犯時，寬切緣并不能改善預(yù)后[6]。

另一爭議熱點為是否常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃及清掃范圍。筆者曾參與的另一個國內(nèi)多中心回顧性研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ICC病人預(yù)后的獨立危險因素，對存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人行淋巴結(jié)清掃十分必要[7]?！?020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫瘤臨床實踐指南》及國內(nèi)《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》[8]均明確指出了區(qū)域淋巴結(jié)清掃的必要性，但對區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍仍未統(tǒng)一。考慮到ICC術(shù)前影像學(xué)檢查淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的假陰性率高，筆者推薦對肝門區(qū)域進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，肝十二指腸韌帶骨骼化，切除肝總動脈旁淋巴結(jié)，至少到第2站[9]，根據(jù)腫瘤位置決定是否清掃賁門、胃小彎側(cè)淋巴結(jié)及胰頭后淋巴結(jié)。

近年來外科手術(shù)技術(shù)不斷進(jìn)步，理念也隨之更新，微創(chuàng)外科技術(shù)在ICC治療中得到應(yīng)用，肝移植的適應(yīng)證也在ICC治療中得到了放寬，在一項入組21例較晚期ICC病人的研究中，通過6個月吉西他濱和順鉑的聯(lián)合化療，有6例病人獲得肝移植的機(jī)會，5年存活率高達(dá)83%[10]。但鑒于ICC常很早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且近年來受限于供體來源不足，肝移植治療ICC仍存爭議，國內(nèi)ICC專家共識不推薦其為常規(guī)治療[8]。腹腔鏡ICC根治術(shù)盡管可以減少手術(shù)時間，縮短住院時間，但受到清掃淋巴結(jié)數(shù)目及煙囪效應(yīng)引起的戳卡孔種植轉(zhuǎn)移等限制，目前仍在探索當(dāng)中，尚不能作為常規(guī)治療方式[8，11]。

二、化療

目前膽管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案是吉西他濱加順鉑(GC方案)兩聯(lián)化療。由于ICC發(fā)病率相對較低，專門針對ICC化療的研究較少。近期有研究表明ICC相比于肝外膽管癌對化療更敏感[12]，該研究入組534例膽管癌病人，其中ICC病人109例，86例伴有轉(zhuǎn)移，經(jīng)過系統(tǒng)性化療，ICC中位無疾病進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為8.4個月和15.4個月，高于肝外膽管癌。另一項回顧性研究[13]對于74例初始判定不可切除局部進(jìn)展期ICC病人，經(jīng)過中位6個周期的以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療，39例實現(xiàn)了降期后手術(shù)治療，中位OS為24.1個月，與可切除ICC的中位OS(25.7個月)相近，新輔助化療對于進(jìn)展期不可切除ICC有降期作用，部分降期病人可獲得根治性手術(shù)切除機(jī)會。

術(shù)后ICC病人是否常規(guī)應(yīng)用全身系統(tǒng)化療也存在爭議。PRODIGE-12/ACCORD-18臨床研究[14]發(fā)現(xiàn)，對于可切除的膽道腫瘤，吉西他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療與未化療組相比，并未延長生存期，術(shù)后輔助化療并未獲益。在爭議性較大的BILCAP研究中，ICC亞組43例接受卡培他濱治療，和對照組相比，5年存活率分別為56%和41%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

鑒于系統(tǒng)化療效果不盡如人意，目前研究傾向于聯(lián)合治療。近年來系統(tǒng)化療聯(lián)合局部治療的臨床研究正在逐步開展，部分單臂試驗結(jié)果令人鼓舞。Edeline等[16]的一項關(guān)于放療栓塞聯(lián)合系統(tǒng)化療的Ⅱ期臨床研究提示，41例一線局部進(jìn)展期的ICC病人通過聯(lián)合治療，客觀緩解率(ORR)高達(dá)39%，中位PFS和OS分別為14個月和22個月，并有9例病人實現(xiàn)了降期，8例病人接受了R0切除。

三、局部治療

鑒于ICC病人中僅有少部分可獲得根治性手術(shù)切除機(jī)會，即使行根治性手術(shù)其術(shù)后復(fù)發(fā)率也高達(dá)50%～79%[8]，采用局部治療就成為不可切除ICC病人治療方式的一個新的替代項。歐洲肝臟病學(xué)會推薦局部治療方式包括消融、介入治療和放射治療等[17]，其治療目的是降低腫瘤負(fù)荷、緩解癥狀、延長生存期。

消融治療包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融。RFA在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中應(yīng)用廣泛，但在ICC中的研究應(yīng)用較少報道。一項回顧性研究對比RFA和放化療治療84例早期ICC的療效，結(jié)果顯示RFA治療組的5年存活率為17.6%，明顯優(yōu)于放化療組的3.8%，展現(xiàn)了RFA在治療早期ICC中的有效性[18]。故ICC中國專家共識強(qiáng)調(diào)RFA在ICC治療中的價值，并建議腫瘤直徑<5 cm、腫瘤數(shù)<3個、不適合肝切除的病人，優(yōu)先使用RFA[8]。目前關(guān)于消融治療ICC的報道多為單中心回顧性研究，研究結(jié)果也不一致，筆者單位也進(jìn)行了相關(guān)嘗試，初步結(jié)果尚滿意，但其確切的療效仍需多中心大樣本臨床研究驗證。

介入治療主要包括肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝動脈栓塞放射治療以及肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)?？紤]到ICC多數(shù)為乏血供狀態(tài)，介入治療控制ICC病灶的效果原則上較弱，但同時其引起肝衰竭、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)也少。目前介入治療更多應(yīng)用于中晚期ICC治療及高危病人術(shù)后輔助治療，已有的研究結(jié)果顯示其效果優(yōu)于支持治療或者全身化療。國內(nèi)一項關(guān)于巨塊型ICC(最大徑≥10 cm)術(shù)后采用TACE治療的回顧性研究，利用傾向性評分匹配分析平衡組間的基線特征，結(jié)果顯示對于單發(fā)伴有血管侵犯或多發(fā)的巨塊型ICC病人，術(shù)后TACE可改善預(yù)后[19]。HAIC在晚期ICC中也有一定降期效果，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項Ⅱ期臨床研究顯示，38例無法切除ICC，采用HAIC聯(lián)合化療(吉西他濱加奧沙利鉑)一線治療ICC，中位生存期可達(dá)25個月，4例病人獲得降期，接受手術(shù)治療[20]。但根治性術(shù)后的輔助性介入治療是否真正讓病人獲益、新輔助介入治療是否可將不可切除的ICC轉(zhuǎn)化為可切除的ICC等仍存爭議。筆者所在中心也嘗試對部分ICC病人術(shù)后常規(guī)進(jìn)行介入治療，效果尚待評定。目前業(yè)界有很多有識之士在進(jìn)行介入治療的相關(guān)臨床試驗，但短期內(nèi)尚難獲得高級別的可信數(shù)據(jù)，期待這些正在進(jìn)行的臨床試驗可以獲得可信結(jié)果來回答上述爭議。

ICC對放射治療相對不敏感，不可切除的ICC采用放射治療目的是減輕腫瘤負(fù)荷、緩解相關(guān)癥狀。近年來隨著立體定向放射治療等技術(shù)的發(fā)展，放射治療也更多地應(yīng)用于ICC的治療中。一項多中心單臂Ⅱ期研究采用外照射放療及大劑量低分割質(zhì)子治療等放療手段聯(lián)合同步化療治療37例局部晚期ICC，2年的局部控制率為94.1%，2年的總體存活率為46.5%[21]。但國內(nèi)一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的傾向性評分匹配研究ICC病人手術(shù)治療與術(shù)后聯(lián)合放療的療效對比，結(jié)果提示ICC病人手術(shù)后輔助放療相比于手術(shù)治療并不會延長病人生存時間[22]。鑒于目前關(guān)于ICC放療療效的多中心前瞻性臨床研究較少，其聯(lián)合同步化療用于晚期ICC臨床治療的確切獲益仍存爭議[23]。

四、精準(zhǔn)靶向治療

目前針對ICC的藥物靶點的研究正方興未艾。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展及精準(zhǔn)治療理念的普及，ICC的可作用靶點被不斷發(fā)掘。目前已知在ICC中存在FGFR、IDH1、BRAF等基因突變，其中IDH1在ICC中的突變率可達(dá)到14%，F(xiàn)GFR2的突變率為11%～45%[24]。自首個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療ICC的靶向藥物FGFR受體抑制劑培米加替尼(Pemigatinib)上市以來，分子靶向治療已成為ICC治療的新熱點。當(dāng)前對于ICC研究最多的靶點為FGFR融合，最常見融合位點為FGFR2-BICC1[25]。已有多個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗報告對FGFR2 融合的ICC病人使用FGFR抑制劑，如Pemigatinib、厄達(dá)非替尼(Erdafitinib)等能取得一定療效，其ORR為18.8%～35.5%，平均PFS約為6個月[25-26]。ICC另一種常見的突變?yōu)镮DH1突變。在一項既往化療進(jìn)展的晚期膽管癌Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲試驗中，采用針對IDH1的抑制劑Ivosidenib治療，發(fā)現(xiàn)Ivosidenib相比于安慰劑能顯著延長PFS(2.7個月比1.4個月，HR=0.37，P<0.01)，但存在腹水等較嚴(yán)重并發(fā)癥[27]。

五、免疫治療

近年來，以程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤中取得較好的療效，美國FDA批準(zhǔn)了至少10個PD-1抑制劑和3個PD-L1抑制劑上市以治療多種腫瘤[28]。目前已發(fā)現(xiàn)約30%的ICC中存在PD-L1表達(dá)[29]，但在針對ICC的單藥免疫治療臨床試驗中發(fā)現(xiàn)療效較差[30-31]。

由于ICC免疫治療單藥療效差，目前ICC免疫治療策略傾向于采用聯(lián)合治療，包括聯(lián)合化療、放療、靶向治療、其他類型免疫檢查點抑制劑如CTLA-4等[28]。目前已開展多個關(guān)于免疫治療聯(lián)合其他治療的臨床試驗，目前已被美國FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合治療方案僅限于免疫聯(lián)合化療、抗血管生成抑制劑及CTLA-4。一項韓國的多隊列、開放標(biāo)簽的單中心Ⅱ期臨床研究中，采用GC方案聯(lián)合免疫檢查點抑制劑度伐利尤單抗±Tremelimumab治療不可切除或復(fù)發(fā)膽管癌病人，結(jié)果提示度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案可取得中位PFS 11.0個月，中位OS 18.1個月的較好療效[32]。而基于此研究結(jié)果的全球首個Ⅲ期隨機(jī)雙盲度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案一線治療晚期膽道癌的臨床研究TOPAZ-1也正在進(jìn)行中，階段性試驗數(shù)據(jù)提示療效尚可。當(dāng)前關(guān)于ICC的免疫治療及免疫聯(lián)合治療方案多為小樣本及個案報道，缺乏大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究以證實。而如何選擇不同種類的免疫檢查點抑制劑、免疫檢查點抑制劑的療程、采用何種聯(lián)合治療方式、免疫檢查點抑制是否可以作為ICC術(shù)后的常規(guī)輔助治療仍存在爭議，而免疫檢查點抑制治療帶來的各種相關(guān)不良反應(yīng)也隨著近幾年較多應(yīng)用而引起業(yè)界重視。

綜上，當(dāng)前ICC發(fā)病率有上升趨勢，盡管外科根治性手術(shù)切除依然是ICC獲得治愈的唯一方式，但術(shù)后療效依然較差。隨著近年來對ICC分子發(fā)病機(jī)制的深入研究和治療理念的進(jìn)步，以外科手術(shù)為基石的綜合治療模式已逐步深入人心，并取得了一定的療效和進(jìn)步，但仍存諸多爭議，包括外科R0切除術(shù)的定義、是否術(shù)中常規(guī)清掃淋巴結(jié)、晚期ICC綜合治療方案的選擇及轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時機(jī)的抉擇，術(shù)后是否常規(guī)應(yīng)用輔助治療及輔助治療方案等。上述爭議仍需多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究來解決。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是無論采用哪種綜合治療方案，結(jié)合病人具體病情進(jìn)行個體化的治療，讓病人真正獲益是唯一方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突