腎臟疾病合并甲狀腺功能減退綜合征的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱 平 李 玥 李文來(lái) 楊 林

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腎病內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峽大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院[三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院] 內(nèi)分泌科， 湖北 宜昌 443001)

腎臟是機(jī)體維持生理功能的重要器官，不僅代謝廢物，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，還是體內(nèi)一些激素作用的靶器官和代謝器官，同時(shí)自身也具有內(nèi)分泌功能。甲狀腺是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生的甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)參與生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝及維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的生理過(guò)程。腎臟和甲狀腺兩個(gè)器官相互影響，相互作用。TH可直接參與腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)、腎轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及鈉水穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[1]。腎臟也參與TH合成的生理過(guò)程，如腎臟中T4-5`脫碘酶在甲狀腺素4(thyroxine 4，T4)和甲狀腺素3(thyroxine 3，T3)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。隨著慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的進(jìn)展，甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退等發(fā)生率增加，其機(jī)制可能與T4-5’脫碘酶在CKD進(jìn)展過(guò)程中活性降低有關(guān)[2]。腎臟疾病患者常常合并甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T3綜合征、低T4綜合征等(本文中統(tǒng)稱(chēng)為“甲狀腺功能減退綜合征”)，而甲狀腺功能減退綜合征又可能對(duì)腎臟疾病患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。因此，本文擬對(duì)腎臟疾病合并甲狀腺功能減退綜合征的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腎病綜合征

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由不同病因及病理改變的腎小球疾病構(gòu)成的臨床綜合征，表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫、高脂血癥及低蛋白血癥等典型癥狀。血清白蛋白、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG) 和運(yùn)載蛋白等可與TH結(jié)合，而NS患者中這些蛋白從尿中大量丟失，因此，NS患者通常伴隨血清TH水平的變化[3-4]。Li等[3]在260例腎病綜合征合并甲狀腺功能異常的患者中研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退是最常見(jiàn)的合并癥。當(dāng)發(fā)生NS時(shí)，TBG會(huì)從尿液中丟失，血清總甲狀腺素(total thyroxine 4，TT4)及總?cè)饧谞钕僭彼?total thyroxine 3，TT3)水平較前下降，這些激素水平的變化依賴(lài)于尿蛋白丟失的程度和血清白蛋白水平。NS的病程和腎小管重吸收TBG受抑制是NS患者合并甲狀腺功能減退的可能機(jī)制[5]。機(jī)體可通過(guò)代償，使游離T4(free thyroxine 4，F(xiàn)T4)和游離T3(free thyroxine 3，F(xiàn)T3)水平保持在生理范圍內(nèi)[2]。如果機(jī)體通過(guò)自身無(wú)法代償，則NS常常合并甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退，有些患者可能需要使用外源性甲狀腺激素來(lái)補(bǔ)充治療，使甲狀腺功能維持正常水平[6]。另外也有研究顯示，NS除了從大量蛋白尿中丟失TBG影響甲狀腺功能外，還可能由于低蛋白血癥導(dǎo)致胃腸道水腫，影響蛋白質(zhì)的攝取，使合成TH的原料不足而引起甲狀腺功能減退[7]。

2 急性腎損傷

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是由多種原因引起的腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。有研究顯示AKI患者常常合并甲狀腺功能異常，其中最常見(jiàn)的類(lèi)型是低T3綜合征，即血漿促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)和FT4水平均保持在正常范圍內(nèi)，而游離T3水平通常較低。AKI患者血清FT3水平降低的具體機(jī)制目前尚不清楚，但隨著腎功能的改善，血清T3水平可逐步恢復(fù)正常，因此提示低T3綜合征可能是AKI的伴隨事件[3,8]。

AKI患者通常也合并有亞臨床甲狀腺功能減退。Tumer等[9]研究了336名冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后發(fā)生AKI及亞臨床甲狀腺功能減退的相互關(guān)系，結(jié)果顯示AKI合并亞臨床甲狀腺功能減退患者需要更多頻次的腎臟替代治療，提示AKI合并亞臨床甲狀腺功能減退預(yù)后更差，但具體機(jī)制尚不清楚。

甲狀腺功能減退可以誘導(dǎo)橫紋肌溶解，從而導(dǎo)致AKI的發(fā)生。Shakoor等[10]報(bào)道了1例甲狀腺功能減退導(dǎo)致的AKI病例，但該病例引起的AKI與甲狀腺功能減退引起的橫紋肌溶解無(wú)關(guān)，他們推測(cè)甲狀腺功能減退可直接影響腎小管功能，影響血流動(dòng)力學(xué)及GFR等因素促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展。Joo等[11]研究了486名甲狀腺切除術(shù)后AKI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后甲狀腺功能減退具有較高的AKI發(fā)生率，提示甲狀腺功能減退可以促進(jìn)AKI的發(fā)生，但具體機(jī)制尚不明確。

Zahler等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生率可達(dá)4.20%，且亞臨床甲狀腺功能減退與AKI發(fā)生密切相關(guān)，其可能機(jī)制為：①亞臨床甲狀腺功能減退導(dǎo)致心臟射血分?jǐn)?shù)降低，影響血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致腎臟灌注不足，從而誘發(fā)AKI；②亞臨床甲狀腺功能減退常常伴隨全身炎癥狀態(tài)，直接影響腎小管功能而導(dǎo)致AKI。Gurdogan等[13]研究了甲狀腺功能對(duì)造影劑腎病引起AKI的影響，發(fā)現(xiàn)162名擬行冠脈造影或PCI的患者中有35.80%患者合并甲狀腺功能減退，29.00%合并甲狀腺功能亢進(jìn)，35.20%為甲狀腺功能正常。其中甲狀腺功能異常較甲狀腺功能正常患者PCI術(shù)后造影劑腎病AKI的發(fā)生率高，提示甲狀腺功能異常是導(dǎo)致PCI后AKI的獨(dú)立影響因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，低T3是A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)因子，特別是TSH正常的患者[14]。因此，甲狀腺功能減退綜合征與AKI的發(fā)生相關(guān)，可能是AKI的預(yù)測(cè)因子。

3 慢性腎臟病

甲狀腺功能異常在慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)中以甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退為主要表現(xiàn)[15]。CKD患者常常合并甲狀腺功能異常，這可能與T4-5’脫碘酶在CKD進(jìn)展過(guò)程中活性降低有關(guān)[2]。Rhee等[16]在461 607名CKD 3～5期患者中研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GFR下降10 mL/min，甲狀腺功能減退的發(fā)生率升高18.00%。TSH是一項(xiàng)能很好地反應(yīng)甲狀腺功能是否發(fā)生減退的指標(biāo)，然而一些CKD患者并沒(méi)有合并甲狀腺疾病，也存在TSH水平變化，其原因可能是這些患者本身基礎(chǔ)TSH值較高，TSH對(duì)促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)反應(yīng)減弱，TSH晝夜節(jié)律減弱或缺失，TSH糖基化改變，TSH和TRH清除率降低而引起[17]。因此，CKD患者甲狀腺功能異常需要綜合評(píng)估臨床癥狀及危險(xiǎn)因素，有時(shí)還需要結(jié)合患者TSH的動(dòng)態(tài)變化來(lái)判斷患者甲狀腺功能異常是否需要臨床干預(yù)。

非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)，又稱(chēng)為甲狀腺功能正常綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，其特征是血清T3和(或)T4水平降低同時(shí)伴有反向T3(reverse thyroxine 3，rT3)進(jìn)行性升高，而TSH無(wú)明顯改變的一類(lèi)疾病統(tǒng)稱(chēng)，臨床上常見(jiàn)于CKD患者[18]。低T3綜合征是NTIS/ESS中的一種常見(jiàn)類(lèi)型。Pan等[18]觀(guān)察到隨著CKD的不斷進(jìn)展，低T3綜合征的發(fā)生率也不斷上升，提示其可以作為CKD惡化的預(yù)測(cè)因子，此外低T3綜合征與營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥和貧血之間存在關(guān)聯(lián)。亞臨床甲狀腺功能減退也與CKD患者心血管事件增加有關(guān)[19]。因此，臨床上CKD合并甲狀腺功能減退或者亞臨床甲狀腺功能減退需要引起重視，可能增加心血管等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低T3綜合征可能是CKD惡化的預(yù)測(cè)因子。

4 腎透析

4.1 血液透析

盡管大多數(shù)血液透析(hemodialysis，HD)患者甲狀腺功能未見(jiàn)異常，但甲狀腺腫大及結(jié)節(jié)的發(fā)生率明顯升高，低T3綜合征和亞臨床甲狀腺功能減退在HD患者中發(fā)生率也較高[20]。Da等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，約25.00%的HD患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，其發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更高。上述研究提示，HD患者常常合并甲狀腺形態(tài)異常，是導(dǎo)致甲狀腺減退綜合征的危險(xiǎn)因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致血液透析患者死亡率升高，在有潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)的透析人群中更為顯著[22]。一項(xiàng)包括9 020例HD患者生存分析研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退癥能增加HD患者全因死亡率[23]。甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加可通過(guò)甲狀腺激素替代療法得到改善[24]。進(jìn)一步說(shuō)明甲狀腺功能減退綜合征對(duì)HD患者死亡率起重要作用。

4.2 腹膜透析

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者中甲狀腺功能異常表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀腺功能減退，尤其是亞臨床甲狀腺功能減退。PD患者經(jīng)常表現(xiàn)出低T3水平，可能是T4向T3轉(zhuǎn)換過(guò)程中出現(xiàn)障礙，也可能是繼發(fā)于TBG在腹膜透析中的丟失[25]。低T3綜合征在PD患者中作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究，它是全因死亡的危險(xiǎn)因素[26]。Chang等[27]對(duì)447名PD患者平均中位隨訪(fǎng)46個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，血清T3水平每升高10 ng/dL，全因死亡率降低14.00%，PD合并心血管死亡率下降16.00%，這與患者的營(yíng)養(yǎng)和炎癥標(biāo)志物的水平并沒(méi)有關(guān)聯(lián)。該研究還發(fā)現(xiàn)，血清T3水平每升高10 ng/dL，患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)下降31.00%。然而，F(xiàn)T4和TSH水平與生存率和心血管事件結(jié)局無(wú)關(guān)。Jung等[28]在一項(xiàng)包括235名PD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，游離T4水平是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，特別是由感染引起的死亡。因此，甲狀腺功能減退綜合征與PD患者死亡率明顯相關(guān)，特別是血清T3水平是全因死亡和心血管死亡的預(yù)測(cè)因子，血清T4水平是感染引起死亡的預(yù)測(cè)因子。

5 腎移植

腎移植是終末期腎臟病患者腎臟替代治療的一種方式，腎移植也常常合并甲狀腺功能減退綜合征。有研究表明，腎移植患者中甲狀腺結(jié)節(jié)、亞臨床甲狀腺功能減退及低T3綜合征較為多見(jiàn)[29-30]。也有研究發(fā)現(xiàn)血清FT3水平的降低與移植腎的不良預(yù)后相關(guān)，可能預(yù)示移植腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更大[31]。Halilcevic等[32]研究表明，與健康人相比，腎移植患者更易發(fā)生甲狀腺功能減退綜合征，而且合并甲狀腺功能減退綜合征被認(rèn)為是CVD的危險(xiǎn)因素和死亡的預(yù)測(cè)因素。然而甲狀腺減退綜合征如何具體影響腎移植的預(yù)后尚不明確，血清T3水平是重要預(yù)測(cè)因子。因此，密切監(jiān)測(cè)腎移植患者血清T3水平具有重要的意義。關(guān)于腎移植患者甲狀腺減退綜合征是否需要行甲狀腺素替代治療目前尚無(wú)相關(guān)研究。

6 小結(jié)

甲狀腺功能減退綜合征在各種腎臟疾病中都可能發(fā)生，在慢性腎臟病患者中發(fā)生率最高。腎臟疾病合并甲狀腺功能減退綜合征與多種因素有關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T3、T4在不同腎臟病中風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的評(píng)估作用，能夠在臨床上作為參考，不過(guò)其機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。高血壓、血脂異常、內(nèi)皮功能受損、炎癥因子可能是甲狀腺功能減退綜合征的重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)根據(jù)是否存在甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)及是否具有潛在風(fēng)險(xiǎn)決定是否進(jìn)行臨床干預(yù)。通過(guò)了解這些指標(biāo)有助于臨床上更好地預(yù)見(jiàn)病情變化，有助于更早干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展，改善甲狀腺功能減退綜合征腎臟疾病的預(yù)后。