孔煒團隊發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)源性血管鈣化抑制因子并揭示其分子機制

2021年12月6日，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學與病理生理學系孔煒教授的研究團隊在CirculationResearch雜志上在線發(fā)表了題為“Unspliced XBP1 counteracts β-catenin to inhibit vascular calcification”的研究論文，報道了非剪接型XBP1對血管鈣化及β-catenin信號的重要調(diào)控作用。

血管鈣化是指鈣磷結(jié)晶在血管壁的異常沉積，是動脈粥樣硬化、慢性腎病、糖尿病等的重要并發(fā)癥。越來越多的研究表明，血管鈣化是心血管疾病的獨立危險因素，但目前尚無有效的干預方法。該研究發(fā)現(xiàn)，非剪接型XBP1(unspliced XBP1，XBP1u)在慢性腎病患者及慢性腎病小鼠的鈣化血管中表達下調(diào)。XBP1u在血管平滑肌細胞的敲低能促進高磷誘導的Runx2和Msx2等鈣化標志物的表達和平滑肌細胞鈣化。在腺嘌呤飲食喂養(yǎng)或5/6腎切除誘導的小鼠慢性腎病模型中，平滑肌細胞特異性缺失XBP1小鼠與對照小鼠相比，也出現(xiàn)了更加嚴重的血管鈣化，提示XBP1u是新的內(nèi)源性血管鈣化抑制因子。

β-catenin信號在胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生和血管鈣化等過程中均發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。該研究針對XBP1u進行蛋白質(zhì)相互作用分析，發(fā)現(xiàn)XBP1u通過其C端的降解結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合β-catenin，促進β-catenin的泛素-蛋白酶體降解，阻斷β-catenin對下游靶基因Runx2和Msx2等的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制血管鈣化的發(fā)生，而且，該過程并不依賴于以GSK-3β為核心的經(jīng)典破壞復合物，說明XBP1u介導的降解是β-catenin信號調(diào)控的新機制。