抗血吸蟲藥物研究新進(jìn)展

李生富

（興業(yè)縣疾病預(yù)防控制中心，廣西 玉林，537800）

血吸蟲病在臨床中主要是由血吸蟲屬的吸蟲類寄生蟲所引起的一種具有傳染性的寄生蟲病，該病主要傳播方式為水體接觸傳播，具有較強(qiáng)的傳染力[1]。血吸蟲生活史主要包括成蟲（雄蟲與雌蟲）和童蟲、尾蚴、毛蚴、胞蚴、蟲卵等六個(gè)階段，中間宿主為釘螺，哺乳動(dòng)物與人始終宿主（經(jīng)歷蟲卵、成蟲以及童蟲等階段。）目前為止，血吸蟲依舊位列世界第二大的寄生蟲病[2]。血吸蟲在全球70 多個(gè)國家均較為流行，同時(shí)威脅者2億人口的生命安全。血吸蟲在國內(nèi)主要分別與四川、云南、江蘇、安徽以及江西、湖北、湖南等省[3]。盡管臨床能夠通過藥物治療控制血吸蟲傳播范圍，但依舊無法將其徹底消滅[4]。故臨床積極尋找更為有效的治療措施極為重要。本文旨在抗血吸蟲在臨床中新的研究進(jìn)展進(jìn)行以下綜述，以期為臨床后期治療工作提供參考依據(jù)。

1 防治概況

臨床防治血吸蟲最直接和最有效的方法便是藥物治療，血吸蟲的病理學(xué)特征與生命周期為治療、控制以及預(yù)防血吸蟲病的藥物提供依據(jù)，如研制針對中間宿主（釘螺）和尾蚴的藥物氯硝柳胺能夠有效避免或減少血吸蟲的感染，以此達(dá)到預(yù)防發(fā)生血吸蟲的目的[5]。設(shè)計(jì)針對童蟲藥物能夠阻止此類童蟲成為成蟲，減少血吸蟲發(fā)生概率，達(dá)到預(yù)防疾病的目的。研發(fā)針對成蟲的藥物能夠有效控制部分患者發(fā)生感染，以此幫助患者減少痛苦程度[6]。部分針對血吸蟲蟲卵的藥物能夠一直蟲卵的死亡和發(fā)育。臨床目前所采用的首選抗蟲藥物為吡喹酮，還藥物應(yīng)用于各類血吸蟲中均具有良好的殺滅效果。對晚期以及急性血吸蟲病患者同樣具有較好的應(yīng)用效果；同時(shí)能夠作用于抗洪搶險(xiǎn)人群中，可有效預(yù)防此類人群發(fā)生血吸蟲病，具有服用方便、療程較短且療效較高等優(yōu)點(diǎn)[7]。吡喹酮通過直接作用與蟲體表皮，能夠?qū)οx體鈣離子通道造成直接破壞，但臨床目前掌握完全明確該藥物的作用機(jī)制。同時(shí)吡喹酮在臨床應(yīng)用中同樣具有不同程度的副作用，如患者在服用藥物治療后可出現(xiàn)厭食、腹瀉、腹痛以及嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，對肝臟同樣具有一定的毒性[8]。另經(jīng)臨床研究證實(shí)[9]，吡喹酮藥物效果僅對成蟲藥效，對童蟲效果較輕微，無法降低或組織重復(fù)感染的發(fā)生，極易導(dǎo)致肝腹水以及巨脾癥發(fā)生。情況嚴(yán)重時(shí)，患者反復(fù)長期的服用藥物，極易引起血吸蟲對吡喹酮的藥效以及敏感性降低，誘發(fā)耐藥性發(fā)生[10]?；颊咭坏┌l(fā)生耐藥性，血吸蟲病在臨床中幾乎無藥可治，迄今仍未尋找到一種有效治療血吸蟲的藥物，臨床抗血吸蟲藥物的研究工作依舊任重道遠(yuǎn)[11]。

2 藥物研究新進(jìn)展

2.1 新型吡喹酮類似物吡喹酮作為臨床有效治療抗血吸蟲的關(guān)鍵藥物，雖具有一定的研究價(jià)值，但吡喹酮在抵抗血吸蟲童蟲中效果有所欠佳[12]。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)[13]，修飾吡喹酮結(jié)構(gòu)可有效彌補(bǔ)此類不足。臨床研究通過對吡喹酮衍生物抗蟲活性展開深入研究發(fā)現(xiàn)，在吡喹酮10 位引入羥基合成了10－羥基吡喹酮，能夠證實(shí)該化合物在體外對血吸蟲童蟲與成蟲均具有良好的活性。在24h 內(nèi)，童蟲能夠完全死于15umol/L 濃度下，而成蟲可完全死于25umol/L[14]。但在體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)中，其結(jié)果并不理想，采用200mg/kg 的劑量分別對21d（成蟲期）和14d（童蟲期）的實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行灌胃，在治療后觀察小鼠發(fā)現(xiàn)，成蟲期給藥減蟲率可達(dá)40%，而童蟲期僅有16%[15]。另有研究通過將過氧橋鍵引入研究中，合成吡喹酮衍生物DW-3-15，在體外以及體內(nèi)殺死日本血吸蟲活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中得出，DW-3-15 在體外對日本血吸蟲成蟲的LC50值約為20.5uoml/L，對童蟲僅有21.22uoml/L[16]。臨床分析其機(jī)理在于：在用DW-3-15 和10－羥基吡喹酮處理的雄蟲中能夠觀察到明顯類似與處理吡喹酮的損傷，如肌肉以及皮下層肌肉組織腫脹、表皮的廣泛剝離、嵴的破壞等形態(tài)學(xué)變化，講解表明DW-3-15 和10－羥基吡喹酮的作用機(jī)理較為相似[17]。同時(shí)DW-3-15 能夠通過烷基化血吸蟲體內(nèi)血紅素，引起代謝紊亂，最終殺滅血吸蟲。

2.2 老藥新用－現(xiàn)有藥物中研發(fā)新型藥物血吸蟲類似于瘧原蟲，均于宿主體內(nèi)所含有的膽紅素為營養(yǎng)物質(zhì)，從現(xiàn)有的治療瘧疾藥物中尋找與探索抗血吸蟲藥物是臨床重要的一個(gè)研究思路[18]。近年來，諸多學(xué)者通過對抗瘧藥物采取抗血吸蟲初篩發(fā)現(xiàn)，甲氟喹（14）對日本吸血蟲與曼氏血吸蟲的成蟲與童蟲均具有較高的抗蟲活性[19]。另有研究表明[20]，甲氟喹聯(lián)合應(yīng)用蒿甲醚或青蒿琥酯、吡喹酮治療曼氏血吸蟲，具有一定的協(xié)同作用，而青蒿琥酯聯(lián)合甲氟喹治療，對學(xué)齡兒童的埃及血吸蟲同樣具有較高的治愈率。與此同時(shí)，臨床實(shí)踐表明，甲氟喹在體外實(shí)驗(yàn)中對日本血吸蟲成蟲以及童蟲均能夠損傷其超微結(jié)構(gòu)和組織病理學(xué)，其他諸如本芴醇以及鹵泛曲林、奎寧均具有較好的殺蟲活性[21]。另降血脂藥物如洛伐他汀、抗風(fēng)濕藥物如金諾芬、降壓藥替米沙坦均具有一定的抗血吸蟲活性，但效果要低于甲氟喹[22]。

2.3 受體酪氨酸激酶抑制劑受體酪氨酸激酶在代謝以及發(fā)育中同樣具有重要工作，可被臨床作為抗血吸蟲藥物的新型靶點(diǎn)[23]。臨床學(xué)者通過利用Venus 激酶受體和曼氏血吸蟲胰島素受體催化區(qū)結(jié)構(gòu)的相似特點(diǎn)，提出采用單一藥物同時(shí)對四種受體進(jìn)行靶向抑制，以此殺滅血吸蟲的相關(guān)假設(shè)，在通過臨床研究證實(shí)，受體酪氨酸激酶是曼氏血吸蟲胰島素受體和Venus 激酶受體的有效抑制劑[24-25]。在臨床所開展的體位活性實(shí)驗(yàn)中，受體酪氨酸激酶其濃度分別為50uoml/L 與5uoml/L，童蟲與成蟲可在48h 完全死亡。

3 小結(jié)

本文通過分析部分代表性化合物的抗蟲活性以及相關(guān)的作用機(jī)理，在體外以及體內(nèi)試驗(yàn)中均獲得良好的抗血吸蟲活性，在臨床中均能夠用于治療血吸蟲的先導(dǎo)藥物。但需要注意的是，此類藥物仍需臨床學(xué)者開展進(jìn)一步的深入研究，以便為臨床后期研發(fā)血吸蟲藥物以及治療工作奠定牢靠的基礎(chǔ)。