胃癌靶向藥物治療進(jìn)展

曾慶懋

容縣人民醫(yī)院 廣西 玉林 537500

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率﹑死亡率。化療是此疾病重要干預(yù)手段，常見的化療藥物包含紫杉類﹑蒽環(huán)類等，但細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合方案治療效果呈現(xiàn)個(gè)體化差異，未從根本上提高治療效率[1]。近年來，靶向藥物治療被逐漸用于大腸癌﹑乳腺癌等腫瘤疾病中，均取得較為可觀的治療效果。隨著胃癌靶向藥物研究的逐漸展開，如何高效治療胃癌疾病成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)探討方向。本文對既往靶向藥物治療胃癌相關(guān)研究展開綜述。

1.針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物

EGFR主要包含EER1﹑EER2﹑EER3﹑EER4，以上受體均為I型酪氨酸激酶受體基因家族。西妥昔單抗是抗EGFR單克隆抗體，可與EGFR細(xì)胞外區(qū)域特異性結(jié)合，從而競爭性抑制其與天然配體結(jié)合，阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶磷酸化。除此之外，此藥物可觸發(fā)受體的內(nèi)吞以及降解，以上兩種作用可對EGFR通路的信號(hào)以及傳導(dǎo)起到阻斷作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，可抑制腫瘤新生血管的生成。

2.人表皮生長因子受體（HER2）單克隆抗體－曲妥珠單抗

HER2是橫跨酪氨酸激酶受體家族的重要成員，參與腫瘤細(xì)胞的增殖﹑分化﹑凋亡以及遷移，多種惡性腫瘤均呈現(xiàn)高表達(dá)轉(zhuǎn)態(tài)，當(dāng)其發(fā)生擴(kuò)增時(shí)，會(huì)導(dǎo)致HER2過度表達(dá)，促使配體與HER2受體發(fā)生結(jié)合，HER2自身受體磷酸化，同時(shí)對酪氨酸激酶活性產(chǎn)生激活作用，最終引發(fā)細(xì)胞增殖[2]。

曲妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，具有較優(yōu)的特異性，能夠與HER2蛋白胞外受體結(jié)合，進(jìn)而對HER2蛋白參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到抑制作用；同時(shí)可在高表達(dá)的HER2的腫瘤細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用效應(yīng)，殺傷靶細(xì)胞；除此之外，HER2可以通過對腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。相關(guān)研究中以HER2炎性晚期胃癌患者為研究對象，擇樣本量98例，將其依據(jù)治療方法均分兩組，對照組采用順鉑＋伊立替康實(shí)施化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者療效較高，治療后P53陽性率﹑EGFR陽性率較低，研究可得，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案可有效降低P53﹑EGFR陽性率，具有較優(yōu)的治療效果[4]。

3.針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通道的靶向藥物治療－阿帕替尼

腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移依靠多因素完成，其中最關(guān)鍵的是腫瘤血管的生成，腫瘤組織的生長需要依靠新生血管的作用，進(jìn)行氧氣以及營養(yǎng)物質(zhì)的供給，以滿足腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增需求。VEGF﹑血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），兩者所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路對腫瘤血管的生成具有調(diào)控作用。VEGFR家族中VEGFR-2在血管內(nèi)皮中具有激活效應(yīng)，包括細(xì)胞的增殖﹑遷移﹑生存等，因此學(xué)者認(rèn)為VEGFR-2與腫瘤血管生成具有密切關(guān)系。當(dāng)VEGFR-2被VEGF激活后，會(huì)發(fā)生自動(dòng)磷酸化，引發(fā)細(xì)胞增殖﹑彌漫等。阿帕替尼是治療腫瘤疾病的有效藥物，可通過與VEGFR-2的有效結(jié)合，競爭性抑制VEGF﹑VEGFR-2結(jié)合，對VEGFR-2自動(dòng)磷酸化產(chǎn)生抑制作用，抑制腫瘤疾病。

4.多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶是較為常見的生長因子受體，在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有重要地位，參與細(xì)胞的生長﹑分化﹑死亡等過程，其異常表達(dá)可直接引發(fā)腫瘤疾病產(chǎn)生[5]。酪氨酸激酶抑制劑主要包含單靶點(diǎn)以及多靶點(diǎn)治療，后者是通過抑制多種傳導(dǎo)通路達(dá)到抗腫瘤作用，在患者的療效方面優(yōu)于前者。

多靶向藥物：伊馬替尼，為JAK-3蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對于多種細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)有抑制作用；拉帕替尼為EGFR﹑HER2可逆性雙重抑制劑；伐地他尼是EGFR﹑VEGFR﹑RET的拮抗劑，對于腫瘤患者生存時(shí)間有延長作用；西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1﹑VEGFR-2﹑VEGFR-3，阻礙腫瘤生長；坎奈替尼可直接作用于EGFR家族的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，主要包含EGFR﹑EGFR2﹑EGFR3，此藥物在使用的過程中可對腫瘤產(chǎn)生抗癌作用；伯舒替尼具有較強(qiáng)的高效的抗增殖活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。

5.哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

mTOR的激活在胃癌細(xì)胞的生長﹑增殖﹑代謝以及血管形成等方面具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。在腫瘤的發(fā)生過程中mTOR信號(hào)通路具有重要作用，既往研究中發(fā)現(xiàn)肺癌﹑胃癌患者中均具有mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常，過度活化的AKt﹑激活的Akt促使腫瘤細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)耐受﹑細(xì)胞生長代謝異常增加[6]。過度活化的AKt會(huì)激活其下游的底物，其中激活的靶蛋白mTOR會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速增殖，細(xì)胞周期加快，促進(jìn)腫瘤呈現(xiàn)進(jìn)展性發(fā)展，且發(fā)展速度較快。雷帕霉素是mTOR抑制劑，具有較強(qiáng)的抗菌﹑免疫作用，同時(shí)可起到抗腫瘤作用。

6.基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑

MMPs是由腫瘤細(xì)胞﹑宿主細(xì)胞分泌，屬于蛋白水解酶的一種，可以在患者細(xì)胞正常生長﹑分化以及修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。癌癥患者均存在MMP表達(dá)，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤﹑擴(kuò)散中。相關(guān)研究指出，胃癌患者組織中存在過度表達(dá)的MMP-2﹑MMP-7以及MMP-9，其中MMP-2﹑MMP-9是啟動(dòng)血管生成的關(guān)鍵性因子。馬立馬司他是口服MMPs抑制劑，可以選擇性抑制MMP-2﹑MMP-9等基質(zhì)金屬蛋白酶，對腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用[7]。

7.胰島素生長因子受體（IGF-1R）抑制劑

胰島素生長因子（IGF-1）與IGF-1R是IGF信號(hào)通路中較為關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在細(xì)胞的增殖以及生長等過程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)參與多種腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展過程。IGF-1是人體體內(nèi)重要的一種細(xì)胞因子，其主要來源于肝臟，并被運(yùn)送到其他器官或者組織發(fā)揮內(nèi)分泌的作用，絕大部分參與體內(nèi)所有器官的生長發(fā)育，同時(shí)具備促細(xì)胞增殖﹑抗凋亡作用。IGF-1R作為一種橫跨酪氨酸激酶受體，當(dāng)配體與細(xì)胞外區(qū)域發(fā)生結(jié)合時(shí)，可引起IGF-1R發(fā)生自身磷酸化，并引起下游底物磷酸化，最終實(shí)現(xiàn)抗細(xì)胞凋亡﹑轉(zhuǎn)化功能等。在胃癌患者組織中，IGF-1與IGF-1R具有異常高表達(dá)，隨著分期，浸潤深度的不斷增加，IGF-1與IGF-1R表達(dá)陽性率較高[8-9]。

8.C-Met抑制劑

李戈[10]等學(xué)者研究中發(fā)現(xiàn)在胃癌﹑正常胃黏膜組織中均可檢測到C-Met表達(dá)，且胃癌患者組織中的C-Met以及蛋白量表達(dá)均高于正常胃黏膜組織，因此C-Met與和胃癌的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，其陽性表達(dá)與患者不良預(yù)后具有相關(guān)性。C-Met的持續(xù)激活會(huì)對腫瘤細(xì)胞之間的粘附起到破壞作用，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，同時(shí)可參與腫瘤新生血管的生成，促使腫瘤細(xì)胞極易進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)并發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此在胃癌患者治療中，以Met為靶向，可有效實(shí)現(xiàn)干擾多通路的作用，當(dāng)患者腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)異常的C-Met信號(hào)通路被阻斷，腫瘤細(xì)胞即會(huì)發(fā)生細(xì)胞形態(tài)改變﹑增殖減緩，侵襲能力下降。郝雪晨[11]學(xué)者研究中指出，HGF/C-Met信號(hào)通路在胚胎的發(fā)育﹑器官形成﹑血管生成中具有調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，同時(shí)廣泛分布于成熟的組織器官中，參與傷口愈合﹑組織再生，HGF﹑C-Met的異常表達(dá)均可導(dǎo)致腫瘤疾病發(fā)生﹑轉(zhuǎn)移以及侵襲，因此研究靶向C-Met激酶抑制劑成為治療腫瘤的有效手段，研究中指出，以Foretinib為先導(dǎo)化合物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)重組發(fā)現(xiàn)，此藥物具有較優(yōu)的抗腫瘤活性。

9.熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑

相關(guān)研究中指出，HSP90存在于諸多癌癥疾?。ㄎ赴┅p肺癌﹑肝癌等）中高表達(dá)，同時(shí)和腫瘤的分級(jí)﹑分期﹑預(yù)后呈現(xiàn)正相關(guān)性，HSP90水平越高，患者腫瘤惡性程度越嚴(yán)重[12]。HSP90抑制劑包含兩種，一種為天然HSP90抑制劑，另一種為衍生物合成的抑制劑，絕大部分天然HSP90抑制劑衍生物主要來自于格爾德霉素﹑根赤殼菌素。格爾德霉素是一種分離自鏈霉素吸水菌素的天然產(chǎn)物，此藥物可以直接與HSP90進(jìn)行結(jié)合，抑制HSP90復(fù)合物的形成，降解HSP90受體蛋白；此藥物的應(yīng)用可對腫瘤的生長產(chǎn)生明顯的抑制作用。

10.總結(jié)與展望

腫瘤疾病一直是臨床醫(yī)師以及患者重點(diǎn)關(guān)注問題之一，高效治療手段是醫(yī)務(wù)人員重點(diǎn)研究方向。分子靶向藥物的治療已被廣泛用于乳腺癌﹑肺癌等疾病中，然而對于胃癌疾病的研究相對空白。因此建議后期加大靶向藥物對于胃癌疾病治療效果研究力度，為后期臨床治療工作提供依據(jù)。同時(shí)可將胃癌患者某些生物學(xué)標(biāo)志列為重點(diǎn)研究對象，探索生物標(biāo)志學(xué)的預(yù)測指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系，積極尋找靶向治療藥物，突破現(xiàn)有研究，為晚期胃癌疾病治療提供新的選擇方向。