骨質(zhì)疏松癥的共病研究與早期篩查

魏戌 ，劉寧 ，章軼立 ，韓濤 ，孫凱 ，齊保玉 ，陳忻 ，秦曉寬 ，高景華 ，謝雁鳴 ，朱立國(guó) *

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是指由于多種原因?qū)е碌墓敲芏龋╞one mineral density，BMD）和骨質(zhì)量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨骼脆性增加，易引發(fā)骨折的全身性骨病。共?。╟omorbidity）由FEINSTEIN[1]教授于1970年首次提出，又稱同病、合病，主要是指索引疾病患者伴有其他不同的疾病。OP作為一種全身性、代謝性疾病，與全身各個(gè)系統(tǒng)的多種疾病密切相關(guān)，一項(xiàng)大型調(diào)查顯示約有95%的OP患者至少存在一種共病[2]。共病的存在可能會(huì)給OP患者帶來嚴(yán)重不良影響，臨床醫(yī)生在診治OP時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)共病予以重視，提高相關(guān)科室醫(yī)生的共病管理能力，改善患者的生活質(zhì)量和生存率并減輕患者負(fù)擔(dān)。因此，OP常見共病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及早期篩查是亟待關(guān)注與研究的問題。

1 OP與內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病

1.1 OP與糖尿?。╠iabetes mellitus，DM） DM是一種常見的代謝性疾病，已被證明是OP的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，可造成糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1型糖尿?。╠iabetes mellitus type 1，T1DM）患者中OP患病率高達(dá)48%～72%，2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者的OP患病率為20%～35%[3]。T1DM對(duì)于骨骼的損害更為嚴(yán)重，該型患者的BMD降低、骨質(zhì)量下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。挪威一項(xiàng)總計(jì)25 159名研究對(duì)象的研究表明，與無DM的對(duì)照組相比，T1DM患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了近18倍[4]。一項(xiàng)基于人群的研究評(píng)估了丹麥報(bào)告的所有骨折患者，T1DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加30%[4]。另有研究提示，T2DM患者BMD顯示正常或增高，但骨折風(fēng)險(xiǎn)高于正常人，這可能與該類患者的骨質(zhì)量下降有關(guān)。一項(xiàng)為期18年，納入87 224例OP患者的隨訪研究顯示，合并T2DM的OP患者骨折患病率比OP患者高出16%[5]。DM誘發(fā)OP風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制目前尚存爭(zhēng)議，相關(guān)研究認(rèn)為，T1DM、T2DM與OP的共同機(jī)制可能主要與高血糖、胰島素水平、骨髓脂肪含量、全身性炎癥、氧化應(yīng)激以及DM并發(fā)癥等有關(guān)[6-7]。不同機(jī)制在于T2DM患者前期出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致BMD增加，再者T2DM患者服用的噻唑烷二酮類藥物易使骨形成受損誘發(fā)OP[8]。

總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，目前仍缺乏專門針對(duì)DM患者OP篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南。德國(guó)骨科專家協(xié)會(huì)2017年更新的OP指南建議對(duì)60歲以上女性或70歲以上男性DM患者采用雙能X線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）測(cè)量 BMD[9]。既往研究提示T2DM患者BMD增加，可能無法通過DXA評(píng)估該類患者的骨量變化，因此需要其他反映DM患者骨微結(jié)構(gòu)質(zhì)量的參數(shù)評(píng)估[10]。從DXA圖像的像素灰度分析確定的骨小梁評(píng)分（Trabecular Bone Score，TBS）是一種評(píng)估骨微結(jié)構(gòu)的新方法，其可能有助于識(shí)別有骨折風(fēng)險(xiǎn)但BMD正常的患者。評(píng)估DM患者骨骼健康的其他方法包括通過定量計(jì)算機(jī)斷層掃描（quantitative computed tomography，QCT）、高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層成 像（high resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）、高分辨率磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（micro computed tomography，Micro-CT）等進(jìn)行微結(jié)構(gòu)分析[9]。此外，骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（fracture risk assessmenttool，F(xiàn)RAX）評(píng)分可能低估了T2DM患者的骨折概率，有學(xué)者也建議將DM作為骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素納入FRAX中[11]。因此，未來對(duì)DM患者除了進(jìn)行常規(guī)BMD篩查和采用FRAX進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，建議采用諸如 TBS、QCT、HR-pQCT、Micro-CT、骨組織活檢等方法分析骨骼的微結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量[6]。另外，Ⅰ型原膠原氨基端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP）、骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶等骨代謝標(biāo)志物也已被發(fā)現(xiàn)在DM患者中呈降低趨勢(shì)[12]，可作為DOP的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.2 OP與高脂血癥（hyperlipidemia，HLP） HLP發(fā)病率高，不僅是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化的危險(xiǎn)因素，而且與OP存在密不可分的關(guān)系。早在1963年就有學(xué)者提出了脂質(zhì)與生物礦化之間的關(guān)系[13]。國(guó)外調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，63%的OP患者同時(shí)患有HLP[14]。此外，雙膦酸鹽可逆轉(zhuǎn)血脂異常，他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致HLP患者BMD升高，表明骨骼和脂質(zhì)的代謝過程存在共同途徑[15]。HLP誘發(fā)骨代謝異常/紊亂的機(jī)制仍不明確，主要集中在以下幾個(gè)方面：脂質(zhì)聚集、炎癥、過氧化脂質(zhì)、氧化應(yīng)激、骨髓腔內(nèi)微循環(huán)障礙[16-17]。

總之，HLP患者是OP的高危人群，應(yīng)做好OP的早期篩查。目前仍缺乏相關(guān)指南，建議可通過DXA、QCT、定量超聲（quantitative ultrasound，QUS）進(jìn)行BMD和骨質(zhì)量的定期監(jiān)測(cè)；同時(shí)HLP患者在BMD檢查正常的情況下，也應(yīng)行骨鈣素等骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)并定期追蹤，便于早期防治OP[18]。

2 OP與循環(huán)系統(tǒng)疾病

2.1 OP與 冠 心 ?。╟oronary heart disease，CHD）CHD是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因，由動(dòng)脈粥樣硬化血栓性血管閉塞引起，動(dòng)脈硬化（atherosclerosis，AS）是CHD的主要原因。OP與CHD的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，OP患者較非OP患者罹患CHD的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。CHD、OP是老年人的常見病、多發(fā)病，常共存于一體，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)OP與CHD在男性中的共病率為27.87%，而在女性中的共病率可達(dá)41.07%[20]。越來越多的證據(jù)表明，OP與CHD的發(fā)生、發(fā)展有許多共同的途徑，主要包括過氧化脂質(zhì)、氧化應(yīng)激、血管鈣化、全身性炎癥增加，雌激素減少以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等方面[19，21-22]。

對(duì)于CHD患者OP風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)估沒有相應(yīng)的指南，弗雷明漢CHD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和相應(yīng)的CHD風(fēng)險(xiǎn)類別可能有助于識(shí)別具有低BMD的患者，以及篩選應(yīng)行BMD篩查的人群[23]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，有心臟病史的患者比無病史的患者手腕骨（橈骨遠(yuǎn)端）皮質(zhì)骨BMD大幅降低，通過HR-pQCT能更有效評(píng)估OP[24]。

2.2 OP與高血壓（hypertension，HTN） HTN是心血管死亡、發(fā)病和致殘的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，全球成年人患病率為20%～40%[25]，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化的加速，以及生活方式的改變，HTN患病率也在增加。HTN是OP及骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著血壓的升高，骨骼中礦物質(zhì)的丟失率增加[26]。一項(xiàng)基于2 733例人群的大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HTN與股骨頸BMD降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[25]。HTN導(dǎo)致OP可能主要由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、甲狀旁腺激素增加、尿鈣增多、細(xì)胞因子及免疫系統(tǒng)激活引起[25-27]。

HTN是引起OP的危險(xiǎn)因素，但尚未有相關(guān)篩查指南。HTN人群要控制好血壓，定期檢測(cè)BMD；同時(shí)應(yīng)對(duì)患者的骨代謝標(biāo)志物和相關(guān)生化指標(biāo)及時(shí)追蹤，以防止OP和脆性骨折的出現(xiàn)。

3 OP與呼吸系統(tǒng)疾病

以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pneumonia disease，COPD）為代表的呼吸系統(tǒng)疾病居全球死亡原因第四位，40歲以上成年人中患病率為9%～10%[28]。COPD被認(rèn)為是一種全身性疾病，且伴有多種共病，其中OP極其常見。國(guó)外研究調(diào)查顯示，995例COPD患者OP發(fā)生率為16.9%，比14 828例45歲以上非COPD患者的OP發(fā)生率（8.9%）高1.9倍[29]。一項(xiàng)包括13項(xiàng)研究、共775例COPD患者的系統(tǒng)綜述顯示，OP總患病率平均為35.1%[30]。COPD合并OP的機(jī)制復(fù)雜且尚未明確[31-32]，其中COPD患者全身性炎癥、氧化應(yīng)激、肺功能障礙、維生素D缺乏以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在OP的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。此外，COPD患者體力活動(dòng)減少以及吸煙也是引發(fā)OP的主要因素。

盡管COPD患者發(fā)生OP和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，但在COPD的診療中常被漏診。目前尚無COPD相關(guān)OP篩查的指南，因此，應(yīng)對(duì)COPD患者及時(shí)進(jìn)行DXA髖部BMD和骨代謝標(biāo)志物的檢查。COPD在臨床上與BMD降低有關(guān)，但骨折風(fēng)險(xiǎn)很大一部分可能與BMD無關(guān)，故BMD不能有效評(píng)價(jià)COPD患者繼發(fā)OP骨折的風(fēng)險(xiǎn)，建議采用TBS聯(lián)合FRAX進(jìn)行骨折預(yù)測(cè)[33]。

4 OP與泌尿系統(tǒng)疾病

慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）在全球范圍內(nèi)影響約7.52億人。CKD在OP的發(fā)生與發(fā)展中扮演著重要的角色。一項(xiàng)包含1 702例女性CKD患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者中OP發(fā)生率為47.1%，且發(fā)生率隨腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）下降而逐漸增加，GFR＜60 ml/min的患者OP發(fā)生率是GFR＞60 ml/min患者的2倍[34]。另一項(xiàng)報(bào)告顯示，CKD患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其發(fā)生率高達(dá)5.2%[35]。CKD共病OP的發(fā)病機(jī)制主要有繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、氧化應(yīng)激和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累、炎癥、代謝性酸中毒、血清低鈣高磷、硬化素和Dickkopf相關(guān)蛋白（DKK1）增加、維生素D缺乏等[36-37]。

CKD患者OP的早期篩查主要依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的指南建議[38]：每間隔6～12個(gè)月檢查血清鈣、磷、堿性磷酸酶、全段甲狀旁腺激素、25-羥維生素D3〔25-（OH）D3〕等生化指標(biāo)和相關(guān)骨代謝標(biāo)志物；另外建議對(duì)CKD G1～G2期患者通過DXA定期測(cè)定腰椎及髖關(guān)節(jié)BMD以評(píng)估是否合并OP，其他檢測(cè)手段還有QCT、QUS等。而對(duì)CKD G3a～G5D期有CKD證據(jù)和/或有OP風(fēng)險(xiǎn)患者測(cè)定BMD以評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，并通過OP自我篩查工具（OSTA）和FRAX對(duì)CKD患者進(jìn)行OP骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

5 OP與免疫系統(tǒng)疾病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的免疫系統(tǒng)疾病，以局部和全身骨丟失為特征，影響全球0.3%～1.0%的人口。研究發(fā)現(xiàn)，在304例RA患者中91例（29.9%）存在OP，RA患者的OP發(fā)病率比非RA患者高90%[39]。此外，RA患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)包含47 000例RA患者的隊(duì)列中，骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)約為非RA患者的1.5倍[40]。RA患者體內(nèi)炎性因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）、DKK1表達(dá)升高，以及維生素D缺乏和糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等是導(dǎo)致OP發(fā)生的重要因素[41-42]。

RA合并OP早期易被忽略，故定期篩查非常重要。RA患者的OP篩查策略應(yīng)包括臨床和維生素D評(píng)估、骨重塑的生化標(biāo)志物和骨成像評(píng)估[41]。特別是DXA檢查，雖然腰椎和全髖關(guān)節(jié)是評(píng)估OP的常用部位，但在RA發(fā)生、發(fā)展及評(píng)估過程中，掌骨骨丟失水平也是值得關(guān)注的指標(biāo)之一[43]。此外，QCT檢查在RA與OP共病患者中具有一定優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步研究和探討，而FRAX、TBS、HR-pQCT可用于其骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[44]。

6 OP與骨骼肌肉系統(tǒng)疾病

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以軟骨退變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，并伴有不同程度的滑膜炎癥，通常發(fā)生在50歲以上的人群中，發(fā)病率高、致殘風(fēng)險(xiǎn)大。研究表明OA與OP關(guān)系密切，兩者之間可能存在某種內(nèi)在聯(lián)系，在臨床中常同時(shí)出現(xiàn)，一項(xiàng)納入3 985例亞洲成年人的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OA患者更易合并OP[45]。歐洲的一項(xiàng)納入5 006例患者的研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的全身BMD比正常組低，OA患者發(fā)生OP骨折的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高50%[46]。OP與OA的共病機(jī)制可能與炎癥、氧化應(yīng)激、一氧化氮、瘦素、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、雌激素和維生素D缺乏以及機(jī)械因素等關(guān)系密切[47-48]。

在OA患者中篩選并識(shí)別OP進(jìn)行相關(guān)治療具有重要臨床意義，但目前尚無相關(guān)篩查指南。盡管DXA測(cè)得的BMD為診斷OP的標(biāo)準(zhǔn)，但其不便于攜帶，不能很好地應(yīng)用于社區(qū)OA患者的OP篩查，而超聲骨密度儀價(jià)格便宜，易于操作，便于攜帶，更適用于大規(guī)模的OP篩查。已有研究發(fā)現(xiàn)，跟骨QUS對(duì)OA患者的骨量降低和OP均有較高的診斷效能，因此可作為OA患者篩查OP的方式之一[49]。

7 OP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

抑郁癥（depression，DP）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是導(dǎo)致殘疾的主要原因，影響著全球至少1.2億人。在美國(guó)約10%的成年人服用抗DP藥物超過6個(gè)月[50]。OP在DP患者中較為常見，研究顯示共病DP和焦慮癥的患者患OP的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.47倍，大約有45%的DP女性患者合并OP，其DP持續(xù)時(shí)間與BMD呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)。此外，與輕度DP患者相比，中度DP患者有較高的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，而重度DP患者有更高的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[51]。炎癥、氧化應(yīng)激、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活和胰島素、瘦素、5-羥色胺、維生素D水平降低是DP導(dǎo)致OP的主要機(jī)制，另外DP患者體力活動(dòng)減少，吸煙、飲酒增多以及抗DP藥物的使用，在引發(fā)OP的過程中起著重要作用[51-52]。

目前對(duì)于DP患者尚無相應(yīng)的OP篩查指南，建議對(duì)DP患者定期進(jìn)行DXA、QCT、QUS測(cè)定以評(píng)估是否合并OP，此外通過應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室相關(guān)生化指標(biāo)、骨代謝標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查，為臨床OP防治提供參考依據(jù)。

8 OP與其他疾病

與此同時(shí)，慢性胃炎、肝炎等消化系統(tǒng)疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，血友病、貧血等血液系統(tǒng)疾病，以及艾滋病等傳染性疾病，這些均有可能與OP共同存在，在臨床診治過程中要予以重視。

9 展望

OP共病的發(fā)病率較高，常與多種老年慢性疾病共存，但目前臨床上OP共病概念尚不夠普及，缺乏特異性的共病患者OP篩查、評(píng)估工具及管理指南；臨床診療模式尚未完善，仍以?？圃\療為主，各學(xué)科之間相互分離，難以實(shí)現(xiàn)及時(shí)有效的溝通，可能造成該類患者過度醫(yī)療、治療中斷、治療不系統(tǒng)、不全面等相關(guān)問題。隨著OP共病患者增多，以往單一OP診治已不能滿足臨床需要，還需從以單一OP為中心的模式轉(zhuǎn)變成以患者為中心的個(gè)體化管理；未來建議引入多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）理念，進(jìn)一步加強(qiáng)OP共病患者的全面評(píng)估，完善相關(guān)篩查指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)OP并進(jìn)行系統(tǒng)治療。同時(shí)應(yīng)積極開展OP共病的相關(guān)研究，以更好地服務(wù)臨床。

OP共病研究是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，正處于起步階段。目前我國(guó)尚缺乏OP與相關(guān)共病的流行病學(xué)調(diào)查以及共病患者OP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段。因此在以后的OP共病研究中應(yīng)對(duì)受試者開展遠(yuǎn)期隨訪研究，系統(tǒng)采集基本信息、影響因素信息、相關(guān)疾病與中醫(yī)證候?qū)W相關(guān)信息，建立具有病證結(jié)合特點(diǎn)的臨床生物樣本庫(kù)，從中獲取OP常見共病人群及共病率，并分析共病患者出現(xiàn)OP的相關(guān)危險(xiǎn)因素，探討建立適宜的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。同時(shí)借助基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，探索OP共病患者的早期生物標(biāo)志物或者差異性骨代謝標(biāo)志物、易感基因等，對(duì)高危人群進(jìn)行早期預(yù)警，從而選擇適當(dāng)?shù)母深A(yù)手段，降低OP共病發(fā)生率、延緩疾病進(jìn)展。OP共病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜且尚未完全明確，因此深入研究了解OP共病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制可能為OP的預(yù)防和診療提供新思路，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)。綜上，只有積極重視OP共病研究及早期篩查，才能實(shí)現(xiàn)OP共病的共防、共治，以預(yù)防或延緩不同疾病終點(diǎn)結(jié)局的發(fā)生，達(dá)到不同疾病之間管理的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

作者貢獻(xiàn)：魏戌、謝雁鳴、朱立國(guó)進(jìn)行文章的整體構(gòu)思與設(shè)計(jì)；魏戌、劉寧、章軼立進(jìn)行文獻(xiàn)收集、整理，完成論文撰寫；韓濤、孫凱、齊保玉、陳忻、秦曉寬進(jìn)行文章的修訂；高景華、謝雁鳴、朱立國(guó)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)與監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。