三七多途徑調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)慢性病的藥理機制

黨全偉

1 主要活性成分

三七的化學(xué)成分與人參相似，皂苷是主要化學(xué)成分，Dammarane型三萜皂苷(PNS)是主要的生物活性皂苷，由人參皂苷Rb1、Rg1、Rc、Rd、Re、Rf、Rh1、Rg、三七皂苷R1(NR1)等組成，化學(xué)上可分為20(S)-原人參三醇(PPT)和20(S)-原人參二醇的衍生物(PPD)[1]。人參皂苷的5種最豐富成分是Rb1、Rd、Re、Rg1和NR1，占PNS的90%。這5種生物活性成分也常用作三七質(zhì)量控制的標(biāo)志物。在藥代動力學(xué)上，PPT型和PPD型皂甙的吸收率較低，可被人體腸道細菌生物轉(zhuǎn)化為非極性和藥理活性的代謝物，更易通過腸黏膜吸收。

2 經(jīng)典抗炎途徑

炎癥是對血管化活組織損傷的反應(yīng)，由微生物感染、物理或化學(xué)制劑、壞死組織引起的不可逆性細胞損傷、免疫反應(yīng)、刺激炎癥反應(yīng)，隨后招募大量抗原呈遞細胞和淋巴細胞；淋巴細胞的增殖和分泌白細胞介素(IL)-2、4和IFN等細胞外分子及各種趨化因子，導(dǎo)致中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的二次募集和活化。核因子-κB(NF-κB)的激活被認為是炎癥發(fā)生發(fā)展的核心機制[2]。免疫細胞依次釋放活性氧、溶菌酶、前列腺素、白三烯和炎癥標(biāo)志物，包括IL-1、12和腫瘤壞死因子(TNF)-α，增強炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)對周圍組織的潛在傷害。最近研究表明[3]，三七對慢性疾病的抗炎作用可能通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)。

三七水提物(WPN)和PNS能有效逆轉(zhuǎn)小鼠腹腔巨噬細胞的死亡和一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGE)2的過量產(chǎn)生[4]。在RAW264.7細胞中，三七降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的共刺激分子CD86和CD40的表達，而Toll樣受體(TLR)4和CD14不受影響，隨后誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞上的粘附分子聚集[5]。Rb1和Rg1誘導(dǎo)樹突狀細胞成熟，促進與T細胞的持續(xù)刺激相互作用和適應(yīng)性免疫的產(chǎn)生[6]。Rb1和Rg1還直接抑制Th1和Th17細胞生長，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞減輕腦損傷。Rg1及其代謝產(chǎn)物在體外可恢復(fù)Th17/Treg失衡，抑制Th17細胞分化。Th2型細胞因子(IL-4和IL-10)釋放的抑制和Th1型細胞因子(IL-2)產(chǎn)生的增加，提示PNS和NR1激活了感染內(nèi)皮細胞，增強免疫應(yīng)答；Rg1可提高膿毒癥的細菌清除率，通過抑制TNF的適應(yīng)性免疫機制，進而抑制脾細胞的凋亡和增加中性粒細胞、IL-10和IL-6分泌[7]。

3 治療疾病

3.1 心腦血管疾病在心血管疾病中，全身感染和多器官功能障礙是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。炎癥反應(yīng)如TNF-α、IL-1β的過度表達，增加活性氧(ROS)和NO，是心臟抑制，并影響心肌細胞和血管細胞的基本代謝途徑。PNS通過柯薩奇B3病毒(CVB3)調(diào)節(jié)心肌炎的胱硫醚裂解酶(CSE)/硫化氫(H2S)系統(tǒng)。三七在預(yù)防和治療心血管疾病如缺血和動脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用。NR1對缺血再灌注(IR)損傷具有保護作用，其機制可能與抑制TGF-β1/TAK1信號通路，抑制p38-MAPK活性，減輕心肌細胞的凋亡應(yīng)激等有關(guān)[8]。Rb1能改善腸缺血再灌注所致的肺損傷，并能降低肺組織丙二醛(MDA)、TNF-α、IL-6及Nrf2和血紅素氧合酶-1(HO-1)的表達[9]。在IR介導(dǎo)的肝損傷中，Rg1可能通過調(diào)節(jié)NF-κB的活化而介導(dǎo)神經(jīng)細胞的凋亡[10]。Rd通過改變CD11、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)、IL-12和TNF-α水平，阻斷M1巨噬細胞的極化，修復(fù)腎缺血再灌注損傷。含Rg1、R1和Re的原人參三醇皂甙(PTS)通過激活Nrf2和PI3K/Akt信號通路干擾HO-1的表達，對氧葡萄糖降解誘導(dǎo)的PC12細胞損傷具有保護作用。在缺血性腦卒中，Rb1通過抑制NADPH氧化酶(NOX4)衍生的自由基和神經(jīng)炎癥來恢復(fù)血腦屏障完整性的喪失[11]。

3.2 高血壓病三七總皂甙能改善缺氧性肺動脈高壓所致的右心室壓和平均肺動脈壓的比值，部分作用是通過p38-MAPK的激活介導(dǎo)。長期給予PNS可減輕高血壓模型小鼠的血管舒張功能受損，降低血壓。NR1可降低ERK的活化，從而減輕缺氧和高碳酸血癥引起的肺血管收縮。三七提取物、Rb1和Rg1對血壓的調(diào)節(jié)涉及內(nèi)皮依賴性血管舒張，通過激活內(nèi)皮細胞中的e-NOS磷酸化、PI3K干擾以及L-精氨酸轉(zhuǎn)運等途徑[12]。

3.3 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)病機制非常復(fù)雜，一般認為，過度氧化應(yīng)激、慢性血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙是AS的常見原因。三七可能會減弱動脈粥樣硬化是由抗炎或抗氧化特性引起的。三七總皂苷可以劑量依賴性地減輕長期全身炎癥，引起的主動脈粥樣硬化病變的惡化，這種作用部分歸因于肝素后脂蛋白的降低，AS動物模型中脂酶(LPL)活性及IL-18、IL-1β、趨化因子(CCL)2、IL-1α、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9等多種炎癥因子水平的變化[13]。PNS對NF-κB/p65/IκB-α通路和血脂的影響，如血清總?cè)８视?、膽固醇和主動脈壁C反應(yīng)蛋白(CRP)可能是其抗動脈粥樣硬化作用的重要機制。單核細胞與腫瘤壞死因子-α粘附可改善誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞，同時減少細胞間黏附分子(ICAM)-1、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1和血管內(nèi)皮細胞粘附分子(VCAM)-1等表達[14]。此外，三七總皂苷不僅阻斷了過高脂肪攝入，而且抑制了酵母多糖A通過抑制FAK磷酸化和整合素家族蛋白誘導(dǎo)AS的發(fā)生，也抑制了apoE-/-小鼠AS病變中的RAGE/MAPK信號[15]。PNS對AS的改善作用部分是由肝X受體α(LXRα)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)、NF-κB活性的抑制以及IL-6和MCP-1的降低引起的[16]。

3.4 阿爾茨海默病Rg1能夠靶向周圍免疫系統(tǒng)，阻斷大鼠大腦皮層5-羥色胺(5-HT)代謝轉(zhuǎn)化下游的犬尿氨酸(KA)和犬尿氨酸(KYN)；它還可以將腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)mRNA轉(zhuǎn)錄物正常化，被認為是治療阿爾茨海默病的一種新方法[17]。Rg1可通過轉(zhuǎn)錄因子(SOX)-2上調(diào)和星形膠質(zhì)細胞上調(diào)基因(AEG)-1等星形膠質(zhì)細胞失活，提高認知能力，保護神經(jīng)干細胞/祖細胞，并通過上調(diào)D-氨基半乳糖胺(D-gal)誘導(dǎo)的老年大鼠海馬抗氧化酶-谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和下調(diào)細胞衰老相關(guān)基因，促進神經(jīng)發(fā)育[18]。此外，Rg1減輕了單核細胞介導(dǎo)的Aβ神經(jīng)毒性中乳酸脫氫酶(LDH)漏出、tau和p-38磷酸化。Rg1還可以改善慢性束縛應(yīng)激下微管相關(guān)蛋白-2(MAP-2)和突觸素(SYN)的表達，改善記憶和學(xué)習(xí)障礙[19]。在大鼠模型中，Rb1逆轉(zhuǎn)了海馬區(qū)神經(jīng)炎癥介質(zhì)的一些直接或間接變化。NR1通過應(yīng)激反應(yīng)激活MAPK信號通路，顯著對抗淀粉樣β誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[20]。

4 總結(jié)

三七在臨床上既可以單獨用藥，也可以作為主要活性成分如血栓通膠囊/注射液應(yīng)用，安全性較好。既可以口服，也可以靜脈注射，根據(jù)疾病類型和患者基礎(chǔ)狀況，遵照醫(yī)囑合理應(yīng)用，避免藥物不良反應(yīng)。三七在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、血栓性疾病的防治、老年退行性疾病、代謝性疾病等，也可以聯(lián)合西藥應(yīng)用。三七的藥理作用不僅在于良好的活血化瘀，還有抗炎、抗氧化、抗缺血等，發(fā)揮多靶點、多途徑干預(yù)疾病的發(fā)生和發(fā)展。